综述：生理与疾病中的胰岛素样生长因子受体信号转导

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Insulin-like growth factor receptor signaling in physiology and disease

　　

胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)信号通路在调控多种细胞和生理过程中发挥着关键作用，包括细胞增殖、分化以及氧化还原稳态的维持。本综述全面概述了IGF/IGF受体(IGF receptor, IGFR)信号轴，勾勒其历史里程碑，并阐述其从基础发现到当代进展的演变过程。研究人员阐明了该通路的组成结构，包括配体、受体和IGF结合蛋白(IGF-binding protein, IGFBP)，并讨论了多层次调控如何将上游信号与磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)–蛋白激酶B(AKT)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)等下游效应通路整合。特别强调了IGF信号与其他通路的串扰，包括胰岛素、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、Wnt/β-catenin、Janus激酶–信号转导与转录激活因子(Janus kinase–signal transducer and activator of transcription, JAK–STAT)和转化生长因子-β/骨形态发生蛋白(transforming growth factor-β/bone morphogenetic protein, TGF-β/BMP)在稳态和病理生理过程中的作用。研究人员进一步讨论了IGF信号在病理过程中的作用，强调了来自动物模型的见解及其在多种人类疾病中的意义，包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢综合征、骨骼异常及自身免疫性和罕见遗传性疾病。最后，研究人员探讨了靶向IGF/IGFR轴的潜在治疗价值、当前临床研究进展、美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的药物制剂以及正在进行的临床试验。通过将历史见解与最新的科学突破相结合，本综述强调了需要系统层面和情境特异性的方法以更好地理解IGF信号动态，从而为开发精准和个性化治疗策略铺平道路。

IGF/IGFR信号通路的历史视角：20世纪50年代末生长激素(growth hormone, GH)信号研究为IGF的发现奠定基础；1957年IGF首次被鉴定为"硫化因子"(sulfation factor, SF)；1972年更名为"生长调节素"(somatomedin)；1976年因其与胰岛素的结构和功能同源性被重新命名为胰岛素样生长因子I和II(IGF1和IGF2)。1986年人IGF1R基因克隆成功，1989年发现酸不稳定亚基(acid-labile subunit, ALS)。1994年首次证实IGF1R的致癌潜力，2005年单克隆抗体figitumumab进入临床试验，2020年FDA批准teprotumumab用于甲状腺眼病(thyroid eye disease, TAO)治疗。

IGF/IGFR信号轴：结构组成、动态调控与信号转导：该信号轴由IGF1和IGF2两种主要配体、IGF1R、IGF2R和胰岛素受体(insulin receptor, InsR)三种受体以及六种高亲和力IGF结合蛋白(IGFBP1-6)组成。IGF1和IGF2具有62%序列同源性。IGFBPs通过形成二元复合物或与ALS形成三元复合物调节IGF的半衰期和生物利用度。IGF1R是由两个α亚基和两个β亚基组成的跨膜受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)，激活后招募胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)和Src同源胶原蛋白(Shc)衔接蛋白。下游主要有两条信号通路：PI3K–AKT通路调节细胞存活、代谢和生长，其中磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP₃)作为脂质第二信使激活磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2(mTORC2)，使AKT在Thr³⁰⁸和Ser⁴⁷³位点磷酸化；MAPK/ERK通路通过生长因子受体结合蛋白2(GRB2)/son of sevenless(SOS)介导RAS–RAF–MEK–ERK级联，调控细胞增殖和分化。IGF2R作为非酪氨酸激酶受体，主要介导IGF2的内吞和溶酶体降解。

上游调节因子：GH是IGF1的主要内分泌调节因子，通过JAK2-STAT5通路促进肝脏IGF1表达。营养状态、环境应激、炎症因子以及非编码RNA(包括microRNA、长链非编码RNA和环状RNA)在转录和转录后水平精细调控IGF轴。

IGF/IGFR信号与其他通路的串扰：IGF信号与胰岛素、EGF、PDGF、VEGF、JAK–STAT、TGF-β/BMP、Wnt/β-catenin、Notch和ROR1/HER2等通路存在广泛的串扰。胰岛素与IGF通过共享下游PI3K–AKT和MAPK通路、配体交叉反应及形成IGF1R/InsR杂合受体实现功能整合；EGF通过上调IGF1R表达形成正反馈环路；IGFBP3可抑制PDGF驱动的肝细胞癌增殖；IGF1通过JAK依赖机制激活STAT3，并诱导细胞因子信号传导抑制因子3(SOCS3)形成负反馈调节；IGF与VEGF协同促进血管生成和心肌修复；TGF-β/BMP与IGF信号在骨骼发育和肿瘤中呈现情境依赖性双向调节；IGFBP5作为ROR1的功能配体，通过ROR1/HER2–CREB轴驱动胶质母细胞瘤侵袭；Wnt/β-catenin与IGF1R信号在乳腺肿瘤发生中呈现双重调节作用。

动物模型中的病理作用：IGF1R抑制在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)小鼠模型中减轻肿瘤负荷；肝细胞特异性IGF2缺失可预防DNA损伤和肿瘤形成；IGF1R缺失抑制非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的生长和血管化。骨骼方面，IGF1对机械传导和骨形成至关重要，IGF1R缺失损害骨折愈合。代谢方面，IGF1R条件性敲除导致脂肪组织积累增加。心血管方面，妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)基因消融可预防动脉粥样硬化，IGF1输注减少主动脉斑块形成。神经退行性疾病方面，IGF2通过激活PI3K/AKT/CREB信号减轻阿尔茨海默病小鼠的淀粉样斑块和记忆衰退。衰老研究方面，IGF1R信号抑制可延长雌性小鼠寿命和健康寿命。

从实验室到临床：在人类癌症(AML、NSCLC、肝细胞癌、胶质母细胞瘤)中，IGF轴组分的表达水平与预后相关。AML中IGF1R过表达驱动PI3K–AKT激活并维持白血病干细胞自我更新；NSCLC中低IGF1/IGFBP3比值可作为一线治疗反应的预测生物标志物；肝细胞癌中BACH1与IGF1R通过ERK1/2–ETS1轴形成正反馈环路促进肿瘤进展；胶质母细胞瘤中IGFBP2/3/4/5促进肿瘤恶性进展，而IGFBP6则为预后良好标志。IGF信号通路突变导致生长障碍，如Laron综合征、IGF1R突变相关的宫内及出生后生长缺陷。IGF1水平与骨密度和骨质疏松风险密切相关。在心血管疾病中，IGFBP4可作为急性心力衰竭的独立预后预测因子。

IGF/IGFR信号作为治疗靶点：非肿瘤领域，mecasermin(重组人IGF1)已获FDA批准治疗儿童生长障碍，teprotumumab(抗IGF1R抗体)是TAO治疗的重要突破，linsitinib正在开展甲状腺眼病2b/3期临床试验。肿瘤领域，多种IGF1R单克隆抗体(figitumumab、cixutumumab、ganitumab、dalotuzumab等)和小分子酪氨酸激酶抑制剂在临床试验中结果不一致。失败原因主要包括：figitumumab通过β-arrestin1和G蛋白偶联受体激酶(GRK)介导的偏置激动反而激活ERK1/2；InsR(特别是IR-A亚型)的代偿信号维持肿瘤生长；IGF1R与EGFR、HER2和整合素等受体的信号冗余；以及双重抑制IGF1R/InsR导致的代谢毒性(如高血糖)等。此外，缺乏生物标志物驱动的患者分层也是临床试验失败的重要原因。

结论与展望：IGF/IGFR轴是一个进化保守的信号整合枢纽，其功能具有高度的情境依赖性，并非简单的线性配体-受体级联。未来需要系统层面和情境特异性的研究方法，将单细胞空间转录组学与动态IGF1通量建模相结合，以开发精准的时序控制治疗策略。