VAPB蛋白凝聚体形成的结构基础

《Scientific Reports》：Structural basis of condensate formation of VAPB protein

　　囊泡相关膜蛋白相关蛋白B（VAPB）是一种内质网蛋白，其P56S突变被认为与肌萎缩侧索硬化症（ALS）的发生有关。尽管VAPB P56S突变体的功能丧失和凝聚体形成对疾病进展至关重要，但其背后的分子机制尚不清楚。在本研究中，我们利用核磁共振（NMR）波谱学、浊度分析和显微镜技术，研究了VAPB凝聚体形成的结构基础。我们的结果表明，VAPB的主要精子蛋白结构域会发生温度依赖性的凝聚体形成，该过程受到局部结构动力学的调控。我们发现了一个pH敏感的氢键，它作为凝聚体形成的自抑制开关发挥作用；同时，我们还鉴定了一条柔性环，其缓慢的动力学促进了凝聚体形成所必需的多价相互作用。与ALS相关的P56S突变体表现出显著增强的凝聚体形成，这与构象异质性增加有关，后者可能促进了与病理性功能丧失相关的异常分子间相互作用。这些发现揭示了折叠蛋白内部的特定动力学特征如何驱动凝聚体形成，为理解VAPB的功能及其病理性凝聚体形成提供了分子框架。