循环可溶性血栓调节蛋白在早期慢性肾脏病中升高并与肾功能障碍相关：一项转录组学和回顾性队列研究

《Cells》：Circulating Soluble Thrombomodulin Is Elevated in Early-Stage CKD and Is Associated with Renal Dysfunction: A Transcriptomic and Retrospective Cohort Study

　　

慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）以进行性肾功能障碍和内皮损伤为特征。血栓调节蛋白（thrombomodulin, TM）由THBD基因编码，在内皮损伤后以可溶性血栓调节蛋白（soluble TM, sTM）形式释放入循环；然而，其在CKD中的临床意义仍不清楚。为解决这一问题，研究人员分析了公共bulk和单细胞转录组数据集，以表征THBD在肾损伤中的表达和细胞定位，并利用一个278例住院患者的回顾性队列评估了循环sTM水平在不同CKD分期的变化及其与肾功能、凝血和心脏生物标志物的关联。转录组分析显示，THBD在损伤肾脏中表达上调，与纤维化相关转录特征呈正相关，且主要表达于肾内皮细胞。与这些发现一致，循环sTM在CKD 1期即已升高，并随疾病分期进展而逐渐增加。较高的sTM水平与血清肌酐、血清尿素和尿白蛋白-肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR）呈正相关，与估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）呈负相关。此外，sTM与凝血、纤溶和心脏生物标志物显示弱至中度关联。多变量分析显示，在校正主要临床协变量后，eGFR仍与对数转换后的sTM独立相关（β = ?0.0116，95% CI ?0.0141至?0.0090，p < 0.001）。ROC分析显示，sTM可区分CKD与非CKD（AUC = 0.971）以及早期CKD与非CKD（AUC = 0.854），优于eGFR（AUC分别为0.920和0.565），且表现与UACR相当。总的来说，这些发现支持sTM作为与CKD严重程度相关的候选生物标志物，其解读应综合考虑内皮损伤和肾脏排泄减少，并需进行前瞻性验证。

慢性肾脏病（CKD）是一种以进行性肾功能障碍和内皮损伤为特征的全球性健康问题。现有临床评估主要依赖血清肌酐衍生的估算肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白排泄，这些指标主要反映滤过功能或已有结构损伤，难以直接表征早期肾损伤阶段可能出现的内皮和止血异常。血栓调节蛋白（TM）是主要由血管内皮细胞表达的跨膜糖蛋白，具有抗凝、抗炎和细胞保护作用；内皮损伤后，膜结合TM被切割并释放入循环成为可溶性血栓调节蛋白（sTM）。然而，sTM在CKD中的临床意义尚未明确。因此，研究人员整合公共转录组数据与回顾性临床队列，旨在明确THBD在肾损伤中的表达模式及细胞定位，并评估循环sTM在不同CKD分期中的变化及其与肾功能、凝血、纤溶和心脏生物标志物的关联。该研究发表于《Cells》。

研究人员首先分析了来自公共数据库的bulk和单细胞转录组数据集，包括小鼠单侧输尿管梗阻（UUO）和缺血-再灌注损伤（IRI）模型，以及人类肾脏单细胞RNA测序数据集（GSE183276和KPMP）。临床部分纳入2022年1月至7月在武汉市第一医院肾内科住院的278例患者（259例CKD，19例非CKD），检测其循环sTM及其他实验室指标。研究采用回顾性设计，没有进行额外的采血或干预。

主要发现：THBD在损伤肾脏中表达上调，与纤维化相关转录特征正相关，并主要富集于肾内皮细胞。临床数据显示，循环sTM在CKD 1期即已升高，且随疾病分期进展逐步增加。sTM与血清肌酐、尿素和尿白蛋白-肌酐比值（UACR）呈正相关，与eGFR呈负相关。多变量线性回归显示，eGFR和蛋白尿（log转换UACR）均与sTM独立相关。受试者工作特征（ROC）分析表明，sTM对区分CKD与非CKD以及早期CKD与非CKD具有较高的判别能力，优于eGFR，与UACR相当。排除透析患者后，结果依然稳健。此外，sTM与凝血和纤溶参数（如K值、α角、最大振幅、PT、APTT、纤维蛋白原、D-二聚体和FDP）存在FDR校正后的弱至中度相关，并与肌红蛋白和高敏心肌肌钙蛋白I（hs-TnI）相关。

接下来，按结果小标题总结研究结果：

3.1 转录组发现THBD在肾损伤中诱导并富集于内皮细胞：在UUO模型和严重IRI模型中，Thbd表达显著升高且与纤维化评分正相关；人类肾脏单细胞数据显示THBD主要定位在内皮细胞。

3.2 在血清肌酐未明显变化时循环sTM已在早期CKD升高：与无CKD者相比，CKD 1期患者sTM显著升高，而肌酐无显著差异，但eGFR和UACR已有变化。

3.3 研究队列的临床特征和sTM的CKD分期依赖性升高：278例患者按CKD分期分组后，sTM从非C