《Nutrients》：Beneficial Roles of Bioconversion-Derived Metabolites of Dietary Components as Potential Biological Regulators in Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus
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肥胖和2型糖尿病与肠道微生物组成和宿主营养代谢的改变相关，这两者均可改变膳食化合物的生物转化。因此，相同的膳食底物可能产生不同的代谢物谱，从而导致不同的生理反应。新出现的证据表明，膳食化合物的许多生物学效应部分由宿主和微生物生物转化产生的代谢物介导。这些代谢物
肥胖和2型糖尿病与肠道微生物组成和宿主营养代谢的改变相关，这两者均可改变膳食化合物的生物转化。因此，相同的膳食底物可能产生不同的代谢物谱，从而导致不同的生理反应。新出现的证据表明，膳食化合物的许多生物学效应部分由宿主和微生物生物转化产生的代谢物介导。这些代谢物调节参与氧化应激、炎症信号传导、葡萄糖代谢和肠道屏障完整性的关键通路。在肥胖和2型糖尿病中观察到的生物转化效率改变可能通过改变生物活性代谢物的数量和组成来影响代谢结局。本综述总结了目前关于膳食成分生物转化衍生代谢物代谢效应的证据，并讨论了其在肥胖和2型糖尿病中的潜在分子机制。通过聚焦于膳食生物转化产生的代谢物而非单独的膳食底物，本综述提出了一个以代谢物为中心的框架，用于理解膳食反应的变异性，并确定未来营养干预的代谢相关靶点。
**2. 膳食化合物的生物转化衍生代谢物（BDMs）**
生物转化是指膳食底物在吸收前或吸收后通过宿主酶促过程和肠道微生物活性转化为结构上不同的代谢物的过程。该过程决定了从膳食化合物中产生的代谢物的数量和质量，从而影响膳食化合物的生物学效应。现有证据表明，BDMs可能作为生物反应的功能介质。在许多情况下，BDMs比原始膳食底物具有更高的系统可用性、稳定性和组织可及性。例如，鞣花酸表现出有限的系统生物利用度，而肠道微生物衍生的尿石素更容易被吸收并维持显著更高的循环浓度。同样，S-雌马酚（S-equol）作为大豆异黄酮大豆黄酮的微生物代谢物，其雌激素受体亲和力、抗氧化活性和抗炎潜力均高于其前体化合物。
肠道微生物群是该生物转化过程的主要贡献者，特别是对于在上消化道吸收较差的化合物。肠道微生物代谢涉及膳食多酚、纤维和氨基酸衍生物的降解、还原、去结合和结构修饰。BDMs的产生受肠道微生物组成的影响，因为不同微生物类群具有独特的底物利用和代谢转化酶能力。几种代表性的微生物依赖性生物转化途径已被充分表征。含有鞣花单宁的食物（如石榴、浆果和核桃）通过Gordonibacter urolithinfaciens和Gordonibacter pamelaeae等细菌类群转化为尿石素。膳食纤维被产短链脂肪酸（SCFAs）的细菌群落代谢，产生丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐等代谢物。可可、茶和葡萄来源的黄烷-3-醇通过特定细菌类群的连续酶活性产生苯基-γ-戊内酯。大豆异黄酮如大豆黄酮被Slackia isoflavoniconvertens等S-雌马酚产生菌转化为S-雌马酚。色氨酸也被转化为具有生物活性的吲哚衍生物，包括吲哚-3-丙酸。这些例子表明，BDMs的产生依赖于特定微生物类群的存在及其代谢活性。
与此同时，宿主酶促过程进一步修饰吸收的底物和微生物代谢物，这些修饰发生在肠道和首过肝脏代谢过程中，通过氧化和结合反应进行，从而影响BDMs的生物利用度和生物活性。在肥胖和2型糖尿病中，宿主-微生物群相互作用和BDM谱可能发生改变。BDM浓度还受膳食摄入和宿主代谢过程（包括肠道吸收及肝脏或肾脏代谢）的独立影响。因此，循环或肠道BDM水平反映了膳食摄入、微生物生物转化和宿主代谢过程的综合影响。直接给药已被用于研究单个BDMs的生物学效应，通过绕过膳食前体的微生物转化，为理解膳食生物转化的代谢效应提供了额外见解。
**3. 与肥胖和2型糖尿病相关的BDMs关键类别**
**3.1. 多酚来源的微生物代谢物**
**3.1.1. 尿石素（Urolithins）**
尿石素是从石榴、浆果和坚果等鞣花单宁含量丰富的食物中经肠道微生物群产生的代谢物，其转化依赖于Gordonibacter urolithinfaciens和Gordonibacter pamelaeae等特定微生物类群。个体产生尿石素的能力因肠道微生物组成而异。在已鉴定的尿石素中，尿石素A因其对线粒体功能和代谢调节的作用而被研究最为广泛。尿石素A通过增强线虫和啮齿动物中的线粒体自噬和线粒体质量控制来改善线粒体健康。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，尿石素A通过增加能量消耗和脂肪组织产热来防止过度体重增加，同时改善胰岛素敏感性，减少脂肪组织炎症和肝脏脂质积累。在高脂饮食/链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠中，尿石素A改善了空腹血糖、葡萄糖耐量和胰腺β细胞功能。然而，这些证据主要来自动物研究，人类尿石素产生因肠道微生物组成而异，不同尿石素产生表型可影响摄入鞣花单宁食物后的代谢物暴露水平。
**3.1.2. 苯基-γ-戊内酯及相关酚酸**
苯基-γ-戊内酯是从黄烷-3-醇（如儿茶素和原花青素）产生的主要微生物代谢物，可进一步转化为较小的酚酸。与黄烷-3-醇前体相比，苯基-γ-戊内酯具有更高的系统可用性和独特的生物学特性。5-苯基戊酸处理可增加原代人骨骼肌细胞中的葡萄糖氧化，并增强胰腺β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌。在高脂饮食小鼠中，补充3-(3',4'-二羟基苯基)丙酸和3',4'-二羟基苯乙酸可降低体重增加并改善胰岛素敏感性，代谢组学分析进一步确定了与磷酸戊糖途径和三羧酸循环相关的代谢物变化。然而，其在肥胖和2型糖尿病中代谢效应的证据仍然有限。
**3.1.3. S-雌马酚（S-Equol）**
S-雌马酚是由大豆异黄酮大豆黄酮通过特定肠道细菌（包括Slackia isoflavoniconvertens）经微生物生物转化产生的代谢物。由于S-雌马酚的产生依赖于特定肠道细菌，个体产生能力有所不同。与前体大豆黄酮相比，S-雌马酚对雌激素受体β具有更高亲和力和独特生物学活性。在Zucker糖尿病肥胖大鼠中，补充S-雌马酚改善了葡萄糖耐量，增强了胰岛素分泌，并通过调节ChREBP/TXNIP信号改善脂质代谢异常。在一项随机安慰剂对照试验中，S-雌马酚补充改善了血糖控制、血脂谱和动脉僵硬度，在无法内源性产生雌马酚的参与者中观察到了更大改善。
**3.2. 短链脂肪酸（SCFAs）**
SCFAs包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，由膳食纤维经多种细菌类群发酵产生，并涉及微生物交叉喂养。SCFA产生随膳食纤维摄入量、肠道微生物组成和微生物活性而变化。肥胖和2型糖尿病中经常报道产SCFA细菌丰度降低，但细菌丰度降低并不一定意味着SCFA产生相应减少，粪便SCFA浓度也不直接反映系统暴露水平。丁酸盐补充通过AMPK相关信号促进肥胖小鼠模型中的线粒体调节和脂肪酸氧化；在2型糖尿病大鼠中，丁酸钠补充降低了高血糖、胰岛素抵抗、血脂异常和肝脏脂肪变性。丙酸盐主要在葡萄糖和脂质代谢背景下被研究，在肥胖啮齿动物中补充丙酸盐减少了肝脏脂肪生成
