瘦脂肪细胞氧化脂质信号通过铁死亡抑制乳腺癌

《SCIENCE》：Lean adipocyte oxylipin signaling restrains breast cancer through ferroptosis

　　

编辑摘要

肥胖被已知会增加乳腺癌的发生风险及其侵袭性，但潜在机制尚不清楚。通过在不同小鼠模型和人类细胞中研究这一现象，Curtin等人发现，肥胖可能并不直接促进癌症，而是瘦体组织在乳房中具有抗肿瘤作用。更具体地说，来自瘦乳腺组织的脂肪细胞分泌一种叫做9S-HODE的氧类脂质，它能抑制乳腺癌细胞的生长，但在肥胖状态下这种脂质的产生会丧失。研究人员建议，补充9S-HODE可能为治疗干预提供一个潜在方向。——Yevgeniya Nusinovich

结构化摘要

引言

肥胖是乳腺癌的主要风险因素，与更具侵袭性的疾病和较差的临床预后相关。尽管肥胖改变了乳腺肿瘤微环境，但这些变化如何影响肿瘤发展的机制仍不清楚。乳房中的脂肪细胞丰富，分泌代谢物和其他信号分子，这些分子可以影响邻近的上皮细胞和癌细胞。我们研究了与肥胖相关的脂肪细胞来源信号的变化是否调节乳腺癌的进展。

研究动机

在肥胖状态下，脂肪细胞经历深刻的重塑，包括脂质组成和分泌的变化。我们假设脂肪细胞产生调节肿瘤生长的脂质介质，并因果地贡献于肥胖加速的乳腺癌。为了验证这一点，我们结合肥胖小鼠模型、原代脂肪细胞培养、转录组学、脂质组学和患者来源的乳腺癌模型，来定义调节乳腺癌的脂质介导机制。

结果

与瘦小鼠相比，肥胖小鼠中的小鼠和人类乳腺癌肿瘤生长更快。为了确定潜在机制，我们检查了来自瘦和肥胖小鼠的脂肪细胞分泌因子对小鼠和人类乳腺癌模型（代表不同分子亚型）的影响。瘦小鼠乳腺脂肪细胞的分泌组强烈抑制生长，而肥胖小鼠的分泌组则没有。瘦乳腺脂肪细胞分泌组通过诱导铁死亡来抑制乳腺癌细胞生长，铁死亡的特征是氧化性脂质损伤和细胞内亚铁铁增加。与此机制一致，来自瘦小鼠的乳腺肿瘤显示铁死亡标志物增加，而铁死亡的药物抑制选择性地在瘦小鼠而非肥胖小鼠中加速肿瘤生长。

为了确定负责的脂肪细胞来源因子，我们结合了几种脂质耗竭方法与脂质组学。这些分析确定氧类脂质9S-羟基十八碳二烯酸（9S-HODE）在瘦脂肪细胞分泌组和瘦乳腺脂肪垫中高度富集。9S-HODE促进脂质过氧化，破坏铁稳态，并在乳腺癌细胞和肿瘤中诱导铁死亡。密切相关的氧类脂质，包括13S-HODE和9R-HODE，缺乏这种活性。相比之下，非致瘤乳腺上皮细胞通过依赖二酰甘油酰基转移酶（DGAT）的脂质滴形成对9S-HODE具有抗性，这缓冲了脂质过氧化应激。

随后抑制脂肪细胞脂氧合酶活性减少了乳腺脂肪细胞中9S-HODE的产生并加速了肿瘤生长，而在肥胖小鼠中恢复9S-HODE则诱导铁死亡并抑制肿瘤生长。在人类乳腺脂肪组织中，9-HODE水平与体重指数呈负相关，9S-HODE抑制了患者来源乳腺癌类器官的生长。

结论

乳腺脂肪细胞分泌氧类脂质9S-HODE，通过诱导铁死亡抑制乳腺癌生长。肥胖破坏了这种抗肿瘤脂质信号，从而减少了铁死亡应激并促进肿瘤进展。这些发现确定了脂肪细胞来源的9S-HODE信号丧失是连接肥胖和乳腺癌的机制，并支持恢复这一通路作为潜在的治疗策略。

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乳腺脂肪细胞分泌的9S-HODE抑制乳腺癌。

瘦小鼠和个体的乳腺脂肪细胞以5-脂氧合酶（5-LOX）依赖的方式产生和分泌高水平的9-HODE。9S-HODE通过破坏细胞内铁稳态并诱导铁死亡来抑制肿瘤生长。在肥胖中，乳腺9-HODE水平降低，从而减少铁死亡应激，并因此促进乳腺癌肿瘤生长加速。BMI，体重指数。[图形由BioRender.com创建]

摘要

肥胖增加乳腺癌风险并增强肿瘤侵袭性，但潜在机制尚不清楚。在这项工作中，我们确定了一条具有抗肿瘤作用的脂质信号通路，其中乳腺脂肪细胞分泌氧类脂质9S-羟基十八碳二烯酸（9S-HODE）。9S-HODE通过破坏铁稳态诱导乳腺癌细胞铁死亡。肥胖乳腺组织中的脂肪细胞产生较少的9S-HODE，肥胖小鼠中的肿瘤表现出减少的铁死亡。相应地，抑制铁死亡会加速瘦小鼠中的肿瘤生长，而恢复9S-HODE则抑制肥胖小鼠中的肿瘤生长。在人类中，乳腺9S-HODE含量与体重指数呈负相关，9S-HODE抑制患者来源乳腺癌类器官的生长。这些发现确定了脂肪细胞来源的9S-HODE的丧失是肥胖促进乳腺癌的机制，并表明恢复诱导铁死亡的脂质信号可能是一种治疗策略。