《International Journal of Molecular Sciences》：A Thematic Narrative Review of Osteoarthritis Risk Factors Across the Female Life Course
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已有大量证据表明，女性生命历程中由性激素调节的生理过程与骨关节炎（OA）风险增加之间存在关联，尽管这些关联的强度和性质因关节部位和OA表型而异。现有的大部分机制证据涉及膝OA，而关于髋部和手部OA的证据相对较少。这些生理过程包括生殖里程碑（初潮和绝经）、重大生
已有大量证据表明，女性生命历程中由性激素调节的生理过程与骨关节炎（OA）风险增加之间存在关联，尽管这些关联的强度和性质因关节部位和OA表型而异。现有的大部分机制证据涉及膝OA，而关于髋部和手部OA的证据相对较少。这些生理过程包括生殖里程碑（初潮和绝经）、重大生活事件如生育（产次），以及由性激素调节的生理功能，包括月经和哺乳。其中许多因素也被证明与肌肉骨骼（MSK）治疗的手术和非手术反应较差有关。对女性生命历程中MSK结局和OA风险的性别相关差异进行彻底的多学科分析早已刻不容缓。本主题性叙事综述由一个多学科团队完成，团队成员包括基础生物学、力学生物学、免疫学、骨科手术、疼痛医学和妇科领域的专家。该综述将详细探讨早期生活和青春期（初潮）、育龄期（月经周期与损伤风险、避孕、产次和哺乳）、中年过渡期（围绝经期、绝经及相关治疗）以及临床互动（对手术和非手术干预的反应）。每个生命阶段/过渡期的生物学考量将聚焦于激素环境、生物力学影响、免疫和代谢功能以及疼痛通路。
1. 引言
骨关节炎（OA）是全球范围内导致疼痛和残疾的主要原因之一，构成了巨大且不断增长的公共卫生负担。OA影响着全球约6亿人，是一组异质性关节疾病，而非单一的统一疾病实体。膝、髋和手部OA在其解剖结构、生物力学和风险因素特征上存在差异，而创伤后OA（PTOA）则代表了由关节损伤引发的继发性表型。因此，在一个关节部位证实的机制不应想当然地被认为同样适用于所有OA表型。OA的患病率、严重程度、进展以及对MSK治疗的反应均表现出明显的性别差异，女性受到的影响尤为严重，尤其是从中年时期开始。虽然这些差异通常归因于与绝经相关的激素变化，但新出现的证据表明，女性特有的风险因素贯穿整个生命历程。生命历程中的发育、生殖和过渡阶段，包括青春期、育龄期和绝经过渡期，可能共同影响关节健康、OA风险和临床结局。迄今为止，这些阶段大多被孤立地研究，限制了对暴露和结局如何随时间累积的理解。生命历程视角表明，女性的OA风险并非由孤立的暴露决定，而是源于贯穿生命连续阶段的生物学、激素、代谢和机械因素的累积性和交互性影响。发育决定因素可能建立基线易感性，随后被生殖和激素事件、损伤和代谢暴露以及最后与绝经相关的组织弹性改变所修饰，从而促成OA的发生和发展。除了生殖过渡外，性别差异正日益被认为是MSK健康和疾病的关键决定因素，影响着疾病风险、临床表现和治疗反应。生物学、解剖学、生物力学和分子因素在整个生命过程中相互作用，塑造了OA的发展轨迹。然而，在MSK研究中，性别特异性机制在很大程度上仍未得到探索，导致对疾病发病机制和治疗结局的理解存在持续空白。这一局限性在评估OA干预措施时尤为明显。例如，一项针对膝OA关节内注射治疗的近期系统评价和荟萃分析发现，尽管纳入了超过99,000名患者，但仅有2.5%的研究报告了按性别分层的分析，突显了性别特异性证据的严重缺乏。在有限的数据中，未观察到男性和女性在疼痛或功能结局方面存在统计学上的显著差异。更广泛地看，跨MSK疾病的证据表明，女性在损伤或手术后通常报告更严重的疼痛、更差的功能结局以及不同的恢复轨迹，这可能反映了生物学、生物力学和社会环境影响的综合作用。结构差异，包括软骨体积和厚度减少，以及在就诊年龄和基线临床状态方面的差异也被观察到，可能导致结局的变异。总之，这些发现强调了在MSK研究和临床实践中将性别视为一个生物学变量的重要性，以便更好地理解疾病异质性，从而支持更明智、个性化的临床决策。在女性和男性的整个生命历程中，OA的临床表现、疾病进展和治疗反应存在显著的异质性。尽管绝经已被广泛研究为女性OA负担增加的关键因素，但仅关注这一过渡可能会忽视早期生活经历和暴露的累积影响。因此，生命历程框架提供了一种有价值的方法来理解性别特异性的生物学和生理因素如何随时间影响OA易感性和结局。通过在更广泛的时间背景下考虑这些影响因素，有可能识别出干预的关键时期，并为OA预防和管理提供更具个性化的策略。
2. 方法
2.1. 检索策略：研究人员通过检索电子数据库MEDLINE（via PubMed）、CINAHL Plus（via EBSCOhost）和Scopus（via Elsevier）来识别文献。检索时间从建库至2026年7月。检索策略结合了受控词汇（如医学主题词表MeSH和CINAHL主题词）以及与OA、性别差异、生殖和激素因素以及关键生命阶段过渡相关的自由文本关键词。未应用地理或语言限制。研究的选择基于其与综述目标的相关性、方法论质量以及对概念理解的贡献。优先考虑近期的同行评审研究、开创性研究和关键政策文件。
2.2. 数据综合：研究人员对研究结果进行了主题性综合，并将其组织在一个女性生命历程框架内，涵盖早期生活和青春期、育龄期、绝经过渡期、晚年OA结局和治疗体验以及更广泛的临床互动，以探索性别特异性的生物学和激素因素如何在生命周期中影响OA的风险、进展和管理。
2.3. 数据报告：在报告的情况下，研究人员根据关节部位（包括膝、髋和手部OA）以及OA表型来考量证据。源自特定关节部位或表型的研究结果不被假定可推广至整个OA。鉴于大部分关于生殖和激素因素与OA关系的流行病学证据都是观察性的，因此这些关联不被解释为因果关系。在讨论生物学机制的地方，这些机制将与流行病学关联区分开来，并且除非有实验或干预性证据支持，否则将被作为机制假说提出。
2.4. 术语：在本综述中，当特指生物学性别时，使用术语“女性（female）”和“男性（male）”。当反映所引文献中使用的术语或讨论生命历程体验时，保留术语“妇女（women）”和“男性（men）”。在讨论初潮、月经、妊娠、哺乳和绝经等生殖和激素过渡时，现有证据主要涉及出生时被指定为女性并经历这些生理过程的个体。关于跨性别和性别多元化人群的证据，包括性别肯定激素疗法对肌肉骨骼健康和OA风险的潜在影响，仍然有限。
3. OA作为一种性别二态性疾病
性别二态性在医学多个领域已得到充分证实，生物学性别影响疾病易感性、临床表现、进展和治疗反应。心血管疾病、免疫功能以及药理学反应均显示出性别依赖性差异。这些观察结果表明，生物学性别可以改变多种器官系统的疾病机制和临床结局，为将OA视为一种性别二态性疾病提供了更广阔的背景。性别二态性在几种OA表型中都很明显，但其程度和潜在机制因关节部位而异，并在整个生命历程中出现，这主要是由于骨骼和软骨生物学、解剖结构、性激素变化，以及疼痛处理、肌肉生物力学和代谢合并症方面的性别特异性差异所致。在儿童期，女性的膝关节关节软骨弹性较差、更薄，具有生化特性不同的软骨基质，并最终形成使其更容易发生导致PTOA的损伤的解剖结构。到青少年早期，女孩的膝关节与同龄男孩相比出现了显著的解剖学差异。来自运动青少年人群的综述证据表明，女性ACL损伤发生率比男性高出约2-6倍。这种升高的损伤风险发生在一个独特的女性特异性激素环境中，其中雌激素和孕激素波动，与男性相对稳定的雄激素谱形成对比。在成年期，性别二态性持续存在。绝经后的激素变化放大了上述每个因素。50岁以后，女性始终具有更高的OA发病率、更严重的OA严重程度以及比男性更高的关节置换率。疼痛体验也具有性别二态性，至少在绝经后如此。绝经通过中枢敏化和神经递质信号传导的改变来改变疼痛阈值，这意味着处于绝经期间及之后的女性OA患者，其疼痛比患有相似结构性疾病的男性更强烈和弥散。常见的疾病，如糖尿病，会影响OA的严重程度，并且本身具有性别特异性。多囊卵巢综合征（PMOS）是最常见的内分泌疾病之一，其特征是胰岛素抵抗、肥胖和高雄激素血症。PMOS女性被报告比年龄匹配的对照组更早、更频繁地患上OA，这表明内分泌和代谢因素可能在生命历程中共同影响关节健康。进一步了解性激素的作用可以从暴露于显著不同内分泌环境的女性中获得。
4. 生命历程阶段
4.1. 早期生活和青春期：青春期是女性生命历程中的第一个主要激素过渡期，标志着区分男女MSK健康结局的许多生物学和生物力学差异的开始。尽管OA通常被视为一种晚发性疾病，但越来越多的证据表明，影响OA易感性的途径可能在青春期就已开始。初潮定义为生殖成熟的开始，是女性发育的关键里程碑。多项流行病学研究报告了较早的初潮年龄与后期生活中OA风险增加之间的关联。这些观察性关联并未确立初潮对后续OA的直接效应，因此支撑这种关系的机制仍不确定。此外，青春期还以性别特异性的骨骼几何结构和下肢对齐方式改变为特征，这可能影响整个生命历程中的关节负荷模式。
4.2. 育龄期：初潮之后，规律月经周期的开始引入了雌激素和孕激素浓度的周期性波动，这些波动在整个育龄期持续存在。鉴于ACL损伤与后续膝OA之间存在确定的关联，值得注意的是，ACL损伤风险的性别差异在青春期成熟后的青少年时期出现。实验研究表明，升高的雌激素浓度可能减少胶原合成，改变胶原组织并影响组织力学性能。多项研究证明了膝关节松弛度随月经周期的变化。从膝OA的角度来看，与月经周期相关的损伤风险的重要性在于关节创伤的长期后果。重要的是，ACL损伤常发生在青春期和成年早期，比症状性膝OA的出现早数十年。这就创建了一个看似合理的生命历程途径，将女性生殖生理学与后期关节退变联系起来。激素影响不仅限于被动组织特性。卵巢激素还通过作用于中枢和外周神经系统来影响神经肌肉控制。除了上述增加的损伤风险外，在初潮和绝经之间的岁月里还可能发生几个重要的生活事件，所有这些都可能影响OA风险。妊娠和哺乳代表了额外的女性特异性生理过渡，可能影响MSK健康。产次、母乳喂养和口服避孕药的使用代表了与OA的激素、生物力学和代谢驱动因素相关的不同激素变化；然而，厘清每种因素与后续OA的关系主要是观察性的。对于有孩子的女性来说，母乳喂养引入了另一个显著的激素变化，哺乳诱导出一种离散的、持续的、低雌激素的状态。评估哺乳与OA之间关联的研究提供了一致的结果，尽管评估的表型在不同研究中有所不同。口服避孕药在育龄期引入了另一种有趣的激素影响因素。评估口服避孕药与OA风险的文献在地理分布上高度分散。总体而言，文献表明，从初潮到绝经的共同激素窗口并非由单一暴露塑造，而是由重叠的事件——月经周期、产次、哺乳和口服避孕药——所塑造，这些事件与OA风险具有独特且有时相互矛盾的关联。
4.3. 中年过渡期：围绝经期是通往绝经的过渡期，在此期间卵巢功能下降，激素水平波动。每年全球有超过4700万女性进入绝经期，这一生命阶段与一系列可能影响关节健康、疼痛和身体功能的MSK变化相关。OA在中年女性中变得越来越普遍。发病率在绝经过渡期急剧上升，女性承受着更大的OA症状负担。流行病学证据表明，绝经后女性的OA患病率高于同龄的绝经前女性和男性。围绝经期雌激素水平波动，随后逐渐下降。实验证据表明，雌二醇减轻应激诱导的软骨细胞死亡，可能有助于防止OA软骨退变。因此，雌激素可用性降低可能增加组织脆弱性，并促进OA的发生和进展。雌激素缺乏会干扰正常的软骨维护，促进低度炎症，并改变关节组织内的代谢过程，增加OA风险。此外，绝经过渡期的激素变化通常与体重增加和肌肉力量减弱相关。对卵巢激素在MSK衰老中的重要性的进一步支持可能来源于患有卵巢早衰或手术绝经的女性，她们经历的卵巢功能和雌激素暴露的下降比自然绝经更早、往往更突然。在临床前模型中，在OA软骨中观察到改变的雌激素受体表达，与健康组织相比ERα表达降低，表明受损的雌激素信号传导可能导致软骨退变。总之，这些实验发现可能为雌激素缺乏对关节组织的直接影响提供生物学合理性。然而，它们应与人类流行病学证据区分开来，后者中绝经和较低的终生雌激素暴露与OA结局相关，但仍与年龄、肥胖、代谢变化、体力活动和中年衰老的其他特征密切相关。因此，尽管雌激素下降代表OA发病机制的一个看似合理的促成因素，但其对人类OA发展的因果贡献仍未解决。波动的和下降的雌激素水平也可能影响围绝经期的疼痛感知。鉴于雌激素在维持关节健康方面显然很重要，激素替代疗法（HRT）已被研究作为OA风险和进展的潜在调节剂。几项观察性研究报告称，HRT与手部和脊柱OA风险降低相关，特别是当在绝经过渡期附近开始并长期维持治疗时。然而，这些潜在的保护作用在所有人群的所有关节部位并不一致观察到。文献中报告的不一致性可能反映了研究设计的差异。总之，绝经过渡期可能通过激素变化，特别是雌激素水平下降，在OA发展和进展中发挥重要作用。然而，围绕潜在机制和HRT效果的不确定性凸显了采用生命历程视角进行高质量、女性特异性研究的必要性，以更好地理解OA发病机制并为预防和治疗策略提供信息。
4.4. 晚年生活：OA疼痛/敏化与药物治疗：OA疼痛发作或加重与绝经（“绝经期关节痛”）之间的关联已被认识了一个多世纪。就雌激素丢失而言，前述机制在晚年持续存在；然而，女性OA疼痛的差异越来越被认为源于外周炎症、外周和中枢敏化以及激素影响之间复杂的相互作用。与外周炎症、中枢敏化以及激素影响之间的复杂相互作用。女性在许多慢性疼痛状况下，包括OA，表现出比男性更强的疼痛敏感性。这些差异受到性激素、免疫反应以及中枢和外周疼痛通路之间相互作用的影响。性别特异性的炎症谱也可能导致女性特有的OA疼痛。理解女性OA疼痛的神经生物学具有重要的治疗意义。管理策略应超越结构性关节保护，靶向神经炎症、中枢敏化以及其他介导伤害可塑性疼痛的机制。将绝经状态纳入临床决策可能有助于实现更个性化、性别特异性的疼痛管理。国际指南推荐运动、体重管理和教育作为常见OA表型的一线干预措施。然而，治疗反应差异很大，很少有研究考察性别、绝经状态或内分泌因素是否影响治疗效果。药物治疗同样旨在控制症状。目前尚无药物干预能够阻止结构性疾病的进展或靶向OA背后的生物学机制。此外，疾病修饰性OA药物在后期临床试验中的反复失败凸显了有前景的临床前发现的转化有限。一个主要的促成因素可能是持续依赖不能充分代表女性生物学的实验模型。
5. 不同的MSK手术结局
性别日益被认为是影响MSK手术结局的重要因素。对于保守治疗无效的晚期疾病患者，全关节置换术仍是最终治疗方法，能显著改善疼痛、功能和生活质量。然而，女性通常在手术时伴有比男性更严重的疼痛、残疾和功能障碍，并且尽管植入物存活率相当，但她们常常报告术后结局较差。这些结局差异可能反映了手术就诊时已存在的差异。跨MSK疾病，女性的基线患者报告结局较差，包括比男性更严重的疼痛和功能受限。重要的是，在调整了客观的疾病严重程度指标后，这些差异仍然存在，表明在相似的疾病严重程度下，女性的症状负担更高。这表明与性别相关的疼痛处理、社会心理因素和医疗保健获取差异可能导致女性在手术时就诊延迟和症状负担增加。更显著的性别差异似乎出现在具有复杂恢复路径的MSK手术后。接受MSK手术的女性通常伴有更多的共存长期疾病负担，包括心血管疾病、代谢紊乱、肥胖和骨质疏松症。肥胖通过改变关节生物力学和全身炎症效应进一步导致不良结局。骨质疏松症影响骨质量，并与围手术期并发症风险增加相关。在女性中模拟OA和MSK损伤及其合并症的努力仍然具有挑战性，因为许多流行病学和卫生经济学模型继续将OA视为一种孤立的疾病。大规模数据资源，如国家联合登记处和英国生物银行，为人口健康和疾病模式提供了宝贵的见解。一项UKB研究表明，疾病途径因性别而异，女性在关节损伤后患OA的风险增加，强调了在建模中考虑性别特异性风险特征的重要性。
6. 差距与未来方向
尽管人们对性激素在OA中的作用兴趣日益浓厚，但临床证据仍然有限。虽然几项研究已经调查了女性OA管理的激素方法，包括预防性、药理学和康复性干预措施，但现有文献的特点是试验数量少、干预措施异质性强以及早期阶段研究居多。临床前研究数量更多，并产生了有希望的结果，支持激素调节在OA管理中的潜在作用。然而，由于缺乏足够效力的随机对照试验，向临床实践的转化仍然具有挑战性。文献中的一个关键观察结果是，尽管女性在OA临床试验中占了足够的比例，但老年人仍然代表性不足。尽管如此，性激素状态很少使用客观的生化指标进行评估；相反，研究通常依赖于描述性分类，如绝经后状态，而没有通过血清或血浆激素分析来确认。此外，性别特异性的亚组分析通常不是在试验方案中预先设定的，并且在执行时，常常局限于事后终点。总的来说，这些局限性限制了对激素变化与OA结局之间相互作用的理解。当前证据的另一个局限性是膝部研究的占主导地位。膝、髋和手部OA代表了具有不同解剖结构、生物力学和风险因素特征的不同表型。未来的研究应朝着前瞻性、纵向队列设计发展，招募绝经过渡期前的女性，并跟踪她们经历围绝经期直至绝经后。此类研究应包括对循环性激素的重复测量，而不是仅仅依赖绝经状态或单点测量。
7. 一般讨论
这篇关于女性生命历程中OA风险的综述早就应该进行了。临床前和临床出版物揭示了大量证据支持女性在每个生命阶段/过渡期OA风险增加的观点。女性激素阶段/过渡涵盖了已知与OA发生和进展相关的所有风险因素，包括损伤触发因素、低度炎症、代谢改变和生物力学变化。然而，这些机制的相对重要性因关节部位和OA表型而异，本综述中确定的大部分发育、生物力学和损伤相关证据特别涉及膝OA和膝PTOA。女性生命历程与OA风险之间的关联越来越多地被记录；然而，这些关系背后的因果途径仍未建立。生殖里程碑可能作为更广泛暴露的标志，而不是代表OA的独立因果决定因素。女性如何经历MSK损伤和OA，在疼痛感知方面，以及驱动这些过程的潜在机制现在已被很好地描述，并应在每个生命阶段/过渡期中予以考虑，尽管发生这种情况的途径不应被认为在膝、髋、手和PTOA中同等运作。令人鼓舞的是，这一研究领域，尤其是在最近几年，正在获得认可，并得到国家和国际资助，以支持日益增多的多学科证据。然而，这在历史上一直是一个长期被忽视的研究领域，仍有大量的额外研究工作要做。需要透彻理解每个生命阶段/过渡期的性别特异性机制，包括进一步澄清哪些机制是跨OA表型共有的，哪些是关节特异性的。与髋和手部OA相关的证据仍然不如膝OA广泛，这限制了目前研究结果跨解剖部位推广的程度。还需要更充分地理解这些机制在不同基因型和新兴OA内型之间的差异。认识和整合女性生命历程中特有的OA风险不再仅仅是发现的机会；它是提供公平、有效和精准的OA预防和护理的先决条件。
