综述：多发性硬化症发病机制与治疗中的特定细胞因子与基质金属蛋白酶

《International Journal of Molecular Sciences》：Selected Cytokines and Matrix Metalloproteinases in Pathogenesis and Treatment of Multiple Sclerosis

　　

多发性硬化症（MS）是一种进行性的神经系统（NS）自身免疫性疾病。轴突变性、脱髓鞘和炎症是导致该疾病发生的主要机制。在MS病程中，NS实质细胞被激活，产生细胞因子及细胞因子诱导蛋白，包括基质金属蛋白酶（MMPs）。炎症反应期间，这些酶和细胞因子在中枢神经系统（CNS）中的存在可能提示它们参与MS的发病机制或疾病进展。精确确定细胞因子和MMPs在MS发展中的作用，可能有助于更好地理解该疾病的病因并防止其进展。因此，本研究旨在确定特定细胞因子和MMPs在MS发病机制及其潜在治疗中的作用。研究表明，特定细胞因子和MMPs在MS中充当关键的病理生理驱动因素和生物标志物。急性神经炎症和血脑屏障破坏由白细胞介素（IL）-3、IL-5、IL-6和MMP-9介导，而进行性神经退行性变与MMP-3和组成性表达的MMP-2相关。总之，MMP-1可作为区分早期MS与临床孤立综合征的诊断性生物标志物，而IL-9、IL-10和IL-13则代表了神经保护策略的关键免疫调节靶点。

1. 2.
   特定细胞因子在多发性硬化症中的意义

2.1. 白细胞介素-6

白细胞介素-6（IL-6）是一种多效性细胞因子，参与免疫应答调节和急性期反应诱导。它由免疫细胞（包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、小胶质细胞）以及非免疫细胞（如内皮细胞和神经元）产生。IL-6信号传导通过两种途径发生：经膜结合型IL-6受体（IL-6R）的经典信号传导，以及由可溶性IL-6受体（sIL-6R）介导的反式信号传导，后者与广泛表达的抗酒石酸酸性磷酸酶糖蛋白130（gp130）相互作用。经典IL-6信号传导被认为主要发挥抗炎作用，而反式信号传导则负责IL-6的促炎作用。此外，在转化生长因子-β（TGF-β）存在的情况下，IL-6促进初始CD4⁺ T细胞分化为Th17细胞，同时抑制调节性T细胞（Tregs）的生成。在MS患者的活动性脱髓鞘病变中检测到IL-6水平升高。研究表明，进行性MS患者脑脊液（CSF）中IL-6浓度升高，且与较高的扩展残疾状态量表（EDSS）和多发性硬化症严重程度评分（MSSS）相关，提示IL-6与临床残疾之间存在关联。此外，IL-6与CSF胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平的正相关表明，IL-6可能与持续的星形胶质细胞活化和慢性鞘内炎症有关，支持其参与MS进展的潜在作用。另一项研究显示，在临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型MS（RRMS）和继发进展型MS（SPMS）患者的CSF中，IL-6的检出频率显著高于健康个体。不同疾病表型中IL-6检出率的相似性提示，IL-6介导的信号传导并不局限于MS的特定临床形式，而可能参与整个疾病过程中共有的致病机制。IL-6参与MS相关炎症的进一步证据来自另一项研究，该研究显示新诊断MS患者CSF中IL-6浓度与MRI上胸髓对比增强病灶数量呈正相关，提示CSF IL-6水平可作为疾病活动性的指标，反映持续的神经炎症程度。多项研究还探讨了MS中IL-6与维生素D状态的关系。有研究报告MS患者CSF IL-6浓度与血清维生素D水平呈负相关，提示维生素D可用性降低可能与炎症活性增强有关，这反映在CNS中IL-6产生增加上。其他研究一致表明，MS患者较低的维生素D水平与疾病活动性增加和更快的进展相关。这些观察强调了IL-6作为MS炎症活动指标的相关性，及其与通过调节与该疾病相关的炎症过程来影响免疫应答的维生素D状态的联系。

2.2. 白细胞介素-9

白细胞介素-9（IL-9）通过白细胞介素-9受体（IL-9R）发挥其生物学效应，该受体是由特异性α链和与IL-2受体共享的常见γ链组成的异二聚体。IL-9与IL-9R的结合激活Janus激酶（JAK）1和JAK3，导致信号转导与转录激活因子（STAT）1、STAT3和STAT5信号通路的磷酸化和激活。尽管IL-9的下游效应主要在过敏反应中的肥大细胞中被表征，但越来越多的证据表明IL-9也参与自身免疫性炎症的调节，包括MS。研究表明，CNS中该细胞因子的最高表达见于巨噬细胞、小胶质细胞和CD4⁺ T淋巴细胞。单核细胞/巨噬细胞被确定为对IL-9最敏感的循环免疫细胞，而巨噬细胞/小胶质细胞上的IL-9R表达在MS患者死后脑组织中得到证实。功能分析进一步表明，IL-9激活STAT1、STAT3和STAT5信号传导，同时通过降低激活标志物（包括分化簇（CD）45、CD14、CD68和CD11b）的表达来减弱巨噬细胞的炎症表型。与此同时，IL-9增强了抗炎细胞因子TGF-β的产生，支持IL-9在MS炎症环境中可能发挥免疫调节作用。研究报告RRMS患者CSF IL-9水平与病程呈负相关。类似地，有研究观察到临床复发期间CSF IL-9浓度降低，而泼尼松龙治疗后IL-9水平升高。总之，这些观察表明，在新发RRMS患者中，IL-9水平降低可能与炎症和神经退行性过程增强有关。因此，CSF IL-9可能代表监测疾病进展和评估治疗反应的潜在预后生物标志物。使用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型的研究支持IL-9在MS中的保护作用。全身和局部给予IL-9均降低了临床残疾、神经炎症和突触损伤。这些效应与髓系细胞触发受体-2（TREM2）增强、小胶质细胞肿瘤坏死因子（TNF）产生减少以及神经元TNF信号传导的抑制有关。总体而言，IL-9可能发挥免疫调节和神经保护双重作用，凸显其作为MS治疗靶点的潜力。另一项研究表明，IL-9通过抑制核因子-κB（NF-κB）激活，促进星形胶质细胞从促炎表型向抗炎表型转变。同时，IL-9降低了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的表达，该细胞因子在小胶质细胞活化和CNS内炎症维持中发挥关键作用。这些发现表明，IL-9可能调节星形胶质细胞-小胶质细胞轴，从而有助于减轻神经炎症，并凸显其在MS中的潜在治疗相关性。

2.3. 白细胞介素-10

白细胞介素-10（IL-10）是参与调节免疫应答的主要抗炎细胞因子之一。它发挥强效免疫抑制作用，主要通过抑制抗原呈递细胞的激活和功能，主要由炎症条件下活化的白细胞产生。近期发现表明，IL-10在MS中的作用是复杂的，可能因疾病阶段和分析的生物材料而异。与健康个体相比，MS患者血清IL-10水平升高，且与更有利的临床特征相关。较高的IL-10浓度与较低的疾病负担相关，包括残疾减少、复发减少、病程缩短、身体机能改善和抑郁症状减轻。此外，IL-10水平升高与更好的生活质量相关。然而，近期研究报告了不同的发现。一项研究观察到MS患者血清IL-10浓度显著低于健康对照，而在MS组内，残疾程度较高（EDSS ≥ 4.0）的患者IL-10水平最高。另一项研究报告RRMS患者CSF IL-10浓度低于对照，且IL-10水平随症状发作后的时间推移而降低。这些发现表明，IL-10浓度与MS严重程度之间的关系并非简单直接，可能取决于疾病阶段、MS表型、治疗状态和分析的生物材料。CSF分析证据表明，IL-10浓度与MS诊断后第一年内EDSS评分的变化呈正相关。此外，CSF IL-10浓度与包括尾状核在内的皮质下脑结构体积呈正相关。MS患者CSF及EAE小鼠纹状体中IL-10和IL-1β同时上调，提示这两种细胞因子之间存在潜在的拮抗相互作用。在机制上，IL-10减少了谷氨酸能神经传递，增强了γ-氨基丁酸能（GABAergic）传递，并逆转了EAE模型中IL-1β诱导的突触异常。总体而言，IL-10可能通过调节突触传递和减弱IL-1β驱动的炎症性突触病变，在MS中发挥神经保护作用。这些观察支持进一步研究IL-10作为旨在限制MS神经退行性变的潜在治疗靶点。有趣的是，既往EB病毒（EBV）感染与多发性硬化症风险增加相关，可能通过IL-10相关机制实现。潜伏感染EBV的B细胞在CNS中的积累，结合细胞IL-10和EBV编码IL-10的活性，可能导致T细胞应答失调和促炎环境的建立，从而促进MS发病。另一项研究中，研究人员揭示调节性B10细胞通过其产生IL-10的能力，在动物模型中促进EAE的恢复，提示其在MS中的潜在治疗相关性。尽管直接给予IL-10似乎有前景，但其临床应用受限于半衰期短和生物活性受限。因此，旨在增强或恢复产生IL-10的B10细胞功能的策略可能代表更有效的方法。重要的是，B10细胞的免疫抑制活性受到严格调控，并依赖于抗原特异性相互作用和局部免疫微环境，允许在不诱导全身性免疫抑制的情况下对免疫应答进行靶向调节。因此，体内操作或体外扩增B10细胞已成为MS的一种有前景的治疗策略。

2.4. 白细胞介素-13

白细胞介素-13（IL-13）主要由Th2淋巴细胞产生，是一种具有公认抗炎特性的多效性细胞因子。尽管IL-13通常被认为是抗炎细胞因子，但其在MS中的作用似乎更为复杂。在RRMS患者复发期间，观察到CSF中产生IL-13的CD4⁺ T细胞比例较缓解期增加。此外，产生IL-13的T细胞频率与EDSS评分呈正相关。在MS患者的脑膜和活动性脊髓病变中也检测到产生IL-13的T细胞，提示IL-13可能参与CNS内的局部免疫应答。血清IL-13水平评估显示，与健康对照相比，RRMS患者该细胞因子浓度显著降低，提示IL-13产生减少有助于疾病发病。此外，血清IL-13水平与EDSS评分呈负相关，表明较低的IL-13浓度与较大的神经功能障碍相关。相比之下，IL-13水平与MRI病变负荷、复发频率、寡克隆带阳性、免疫球蛋白G（IgG）指数或芬戈莫德及醋酸格拉替雷治疗之间未观察到显著关联。一项近期多中心研究也证明，与健康对照相比，所有分析的MS患者组血清IL-13水平均显著降低。结合IL-4水平降低，这些发现被认为提示MS中Th2应答受到抑制。遗传学研究也提示IL-13在MS易感性中的作用。IL13基因的rs20541（R130Q）多态性与MS风险增加显著相关，A等位基因携带者的易感性高于GG纯合子。然而，该多态性与疾病的临床特征（包括发病年龄或EDSS评分）无关。一项研究检测了过表达IL-11和IL-13的人脂肪组织来源干细胞（hADSCs）在EAE小鼠中的免疫调节和神经保护作用。在该模型中，移植经工程改造表达IL-11和IL-13的hADSCs可减轻疾病严重程度，减少脊髓中的炎症细胞浸润，并促进髓鞘再生和少突胶质细胞生成。这些发现表明，增强IL-13表达可能增强基于干细胞的MS疗法的免疫调节和神经保护作用。

2.5. 其他白细胞介素

白细胞介素-3（IL-3）是一种多效性细胞因子和造血生长因子，属于集落刺激因子家族。它参与免疫应答的调节，并涉及多种炎症性和自身免疫性疾病的发病机制。一项研究表明，星形胶质细胞和浸润性CD4⁺ T细胞是MS炎症CNS内IL-3的主要来源。IL-3作用于表达IL-3Rα的髓系细胞，促进其趋化和迁移特性，从而增强免疫细胞向CNS的募集并放大炎症反应。此外，CSF中IL-3的存在与MS诊断和疾病严重程度均相关。总之，这些发现表明IL-3–IL-3Rα轴通过免疫细胞和常驻胶质细胞之间的双向通讯促进神经炎症，在MS发病机制中发挥重要作用。

白细胞介素-5（IL-5）是一种抗炎细胞因子，主要参与过敏反应中嗜酸性粒细胞的生长、分化和激活。在MS中，IL-5似乎通过增强抗炎机制和支持调节性T细胞应答来促进免疫调节。一项研究IL5基因rs2069812多态性的研究表明，T等位基因与RRMS患者CSF中IL-5表达降低及更具促炎性的细胞因子谱相关。在进行性MS患者中，T等位基因同样与较低的IL-5浓度相关。此外，在RRMS患者中，三年随访时检测到无疾病活动证据（NEDA-3）。这些发现表明，IL-5内的遗传变异可能影响CNS中的炎症环境并促进MS发病。白细胞介素-27（IL-27）可能主要与MS早期阶段相关，因为在发病较早的RRMS患者中观察到较高的血清浓度。在RRMS患者中，携带R381Q多态性GG基因型的个体血清白细胞介素-23（IL-23）浓度显著高于AG基因型携带者。未发现血清IL-27或IL-23浓度与疾病持续时间或复发频率之间存在显著关联。然而，在SPMS患者中，IL-23浓度与疾病修饰治疗（包括醋酸格拉替雷和干扰素β治疗）的持续时间呈正相关。

细胞因子不仅参与MS发病机制，也可能与疾病修饰治疗的反应相关。因此，多项研究调查了MS治疗期间细胞因子水平的变化及其与临床疾病活动性的潜在关系。在接受那他珠单抗治疗的患者中研究了MS治疗对细胞因子谱的影响。治疗八个月后，RRMS患者血清IL-17F和IL-31水平显著降低。此外，较高的IL-17F、IL-1β和IL-31浓度与复发次数呈正相关，而IL-1β和TNF-α水平与EDSS评分呈正相关。IL-17F和IL-31也被提议作为评估那他珠单抗治疗有效性的潜在生物标志物。奥瑞珠单抗治疗也与TNF相关免疫应答的变化有关。在PPMS患者中，六个月的治