《International Journal of Molecular Sciences》：Whole-Transcriptome Profiling of Murine GL261 Glioma Reveals Signatures Consistent with Distinct Immune Reprogramming Induced by Oncolytic Virotherapy with VV-GMCSF-Lact and Anti-PD-1 Therapy
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溶瘤病毒疗法（oncolytic virotherapy）和免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade）作为胶质母细胞瘤（glioblastoma，最致命的恶性肿瘤之一）的免疫治疗策略均正在被积极探索。然而，这些疗法的抗肿瘤分子机制仍
溶瘤病毒疗法（oncolytic virotherapy）和免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade）作为胶质母细胞瘤（glioblastoma，最致命的恶性肿瘤之一）的免疫治疗策略均正在被积极探索。然而，这些疗法的抗肿瘤分子机制仍知之甚少，尤其是它们是否诱导重叠或不同的转录程序。目前尚无研究对VV-GMCSF-Lact与抗PD-1疗法在胶质瘤中诱导的反应进行全面的全转录组表征和直接比较。为解决这一问题，研究人员对接受VV-GMCSF-Lact、抗PD-1抗体或其联合治疗的免疫活性C57BL/6小鼠的GL261肿瘤进行了全转录组分析（whole-transcriptome profiling），并分析了治疗相关的基因表达、信号通路和肿瘤组成变化。研究结果表明，抗PD-1单药及联合治疗导致干扰素-γ反应（interferon-gamma response）、JAK/STAT信号转导和TNF-α/NF-κB通路的特征性激活。相比之下，VV-GMCSF-Lact优先激活T细胞、B细胞和自然杀伤T细胞（natural killer T cell, NKT）相关程序，并降低恶性细胞的相对丰度。值得注意的是，联合治疗与独特的分子模式相关，包括诱导单核细胞和粒细胞趋化相关基因、下调PP2A调控的信号转导以及抑制Rap1相关通路。这表明VV-GMCSF-Lact和抗PD-1疗法诱导转录水平不同但互补的免疫重编程，支持进一步评估其联合用于胶质瘤免疫治疗。
**研究背景与科学问题**
胶质瘤（glioma）是最常见的原发性脑肿瘤，其中胶质母细胞瘤（glioblastoma）恶性程度最高、占比最大，患者中位生存期仅12–15个月。免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade），特别是程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）通路阻断，是当代肿瘤学最具前景的免疫治疗策略之一。然而，既往小鼠胶质瘤模型研究表明，抗PD-1单药治疗在部分肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中不足以显著改变免疫细胞群体，可能需溶瘤病毒诱导炎性预激活（priming）以实现有效的检查点阻断。研究人员前期开发的重组牛痘病毒株VV-GMCSF-Lact（缺失胸苷激酶和牛痘生长因子基因，代之以人GM-CSF和lactaptin基因）在胶质母细胞瘤细胞系及患者来源培养物中显示出强效细胞毒和抗肿瘤活性，但转录组分析提示其可激活PD-1/PD-L1信号通路，可能限制病毒疗效。因此，系统表征VV-GMCSF-Lact、抗PD-1及其联合治疗诱导的转录组变化，对理解治疗应答的分子机制、指导胶质瘤联合免疫治疗方案的理性设计具有重要意义。
