《International Journal of Molecular Sciences》：Immunometabolic Biomarkers in Colorectal Cancer: An Exploratory Diagnostic Evaluation of PBEF/NAMPT, Chemerin, and Osteopontin
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牙周炎是一种由失调的龈下生物膜引发的慢性炎症性疾病，其特征为局部组织破坏、上皮溃疡、免疫细胞激活和细胞外基质重塑。越来越多的证据表明，牙周炎症可能通过反复菌血症、微生物产物播散、全身性细胞因子激活、内皮功能障碍、氧化应激和血栓炎症信号传导而延伸至口腔以外。这些
牙周炎是一种由失调的龈下生物膜引发的慢性炎症性疾病，其特征为局部组织破坏、上皮溃疡、免疫细胞激活和细胞外基质重塑。越来越多的证据表明，牙周炎症可能通过反复菌血症、微生物产物播散、全身性细胞因子激活、内皮功能障碍、氧化应激和血栓炎症信号传导而延伸至口腔以外。这些机制也与心房结构重塑和心房颤动（AF）有关，但连接牙周病变、全身性炎症-纤维化活性和心房基质的分子桥梁尚未完全明确。本结构化叙述性综述综合了将牙周炎症与心血管重塑和AF联系起来的机制性、转化性、生物标志物、观察性和干预性证据。研究人员通过检索PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，并结合参考文献列表筛查来识别文献。特别关注了Thrombospondin-1（TSP-1）、转化生长因子-β（TGF-β）相关信号传导、Galectin-3（Gal-3）和SGLT2相关心脏代谢通路。由于研究人群、牙周炎定义、生物标志物测量、干预措施和心血管终点存在异质性，研究人员按主题而非定量方式综合了研究结果。牙周炎与全身性炎症激活、内皮功能障碍、氧化应激以及包括动脉粥样硬化性疾病、高血压、心力衰竭和AF在内的心血管表型相关。流行病学研究支持牙周炎与新发AF之间存在关联，而人体组织数据则将牙周炎症负荷与特定AF人群中的心房纤维化、非阵发性AF和左心耳血栓形成联系起来。不同拟议通路的证据强度各异：Gal-3在AF和心脏纤维化方面拥有最一致的临床证据；TSP-1/TGF-β信号传导主要得到机制性牙周组织和特定心血管研究的支持；而SGLT2相关通路则仍是心脏代谢和炎症环境的间接全身性调节因素。关于牙周治疗与AF相关结局的证据虽有前景但仍有限，且未能确立直接的抗心律失常作用。现有证据支持一个生物学上合理的炎症-纤维化连续体，将牙周炎、全身性免疫激活、内皮功能障碍、心房重塑和AF易感性联系起来。然而，因果关系、时间顺序、组织水平一致性以及基于生物标志物的临床实用性仍未充分确立。未来的研究需要整合标准化的牙周评估、循环生物标志物、组织水平的炎症-纤维化标志物、心脏影像学和心律监测，以阐明局部牙周分子特征是否反映了与AF易感性相关的全身性或心脏重塑。
3. 结果
3.1 牙周炎作为一种局部和全身性炎症疾病
牙周炎是由失调的龈下生物膜引发的慢性多因素炎症性疾病，表现为牙周附着丧失、牙槽骨吸收、牙周袋形成和探诊出血。根据2017年世界研讨会分类，牙周炎通过分期和分级进行界定。牙周袋含有高微生物负荷，包括牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）和伴放线聚集杆菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）等病原体。牙周袋上皮的溃疡促进了细菌、脂多糖（LPS）及其他微生物产物进入血液循环，导致短暂菌血症。同时，牙周病灶释放的白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎介质可进入循环，刺激肝脏急性期反应，使C反应蛋白（CRP）等炎症标志物升高，诱导一种低度慢性全身性炎症状态。这种持续的炎症状态可激活血管内皮，导致内皮功能障碍和促凝血状态。反复暴露于牙周微生物产物和炎症介质还可能诱导循环单核细胞和中性粒细胞的持续激活，这被解释为一种训练免疫现象。
3.2 内皮功能障碍、氧化应激与心血管重塑
慢性牙周炎症与多种心血管表型相关，包括动脉粥样硬化性心血管疾病、动脉高血压和心力衰竭。牙周炎患者循环中的CRP和IL-6浓度常升高，牙周细菌成分如牙龈卟啉单胞菌DNA已在动脉粥样硬化斑块中被发现。增加的细胞因子信号传导和氧化应激可能减少一氧化氮（NO）生物利用度，促进白细胞粘附和血管通透性增加，并营造促凝血环境。强化牙周治疗与循环炎症标志物降低及某些内皮功能指标改善相关。牙周病也与血压值升高相关，牙周治疗后血压有适度改善。关于牙周炎与心力衰竭联系的证据较少，但与持续性细胞因子激活、内皮功能障碍和氧化应激可能导致心肌细胞外基质重塑、间质纤维化和心室僵硬的模型相符。
3.3 牙周炎与心房颤动关联的临床和组织学证据
大型人群队列研究表明，持续性牙周炎与新发AF风险增高相关，而牙周状况改善者风险略低。社区动脉粥样硬化风险研究和荟萃分析也报告了严重牙周炎与AF风险增加之间的关联。人体组织研究提供了更直接的证据：一项日本研究纳入76名接受左心耳切除术的AF患者，结果显示牙周指数（包括牙龈出血、牙周袋深度和牙周炎症表面积）与组织学评估的心房纤维化程度相关。更大的牙周炎症表面积也与非阵发性AF和左心耳血栓的存在相关。2025年的一项系统评价确认了牙周病与新发AF之间的一致正相关。同年，一项研究利用16S rRNA基因测序在AF患者的心耳中检测到牙龈卟啉单胞菌DNA，并在小鼠模型中证明该细菌移位可通过上调Galectin-3（Gal-3）和转化生长因子-β1（TGF-β1）信号传导促进心房纤维化。新兴的遗传学证据进一步支持了牙周炎与AF共享免疫炎症基础的观点。
3.4 Thrombospondin-1与TGF-β相关信号传导
Thrombospondin-1（TSP-1）是一种基质细胞糖蛋白，参与免疫细胞激活、内皮功能和组织重塑。它通过CD47依赖性机制调节巨噬细胞趋化、中性粒细胞吞噬和T细胞活化，并通过与CD36和CD47等内皮受体相互作用发挥抗血管生成效应，抑制VEGF介导的信号传导并减少NO生物利用度。TSP-1的核心机制是其激活潜伏转化生长因子-β（TGF-β）的能力，从而促进成纤维细胞活化、肌成纤维细胞分化和胶原沉积。在牙周炎症中，发炎的牙龈组织TSP-1表达增加，牙龈卟啉单胞菌LPS可通过Toll样受体（TLR）激活和NF-κB信号传导刺激单核细胞产生TSP-1。临床研究显示，牙周炎患者龈沟液中TSP-1浓度更高。在心血管领域，TSP-1与内皮功能障碍和心肌纤维化重塑有关，其介导的TGF-β激活被认为是导致间质纤维化的途径。急性心肌梗死患者中，发生房性心律失常者血浆TSP-1浓度更高，TSP-1是梗死后AF或心房扑动的独立预测因子。
3.5 Galectin-3与炎症-纤维化连续体
Galectin-3（Gal-3）是一种可溶性凝集素蛋白，参与免疫细胞激活、巨噬细胞极化、成纤维细胞刺激和细胞外基质重塑。在牙周组织中，Gal-3参与局部炎症反应，调节中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞活性。临床研究报告，牙周炎患者龈沟液中Gal-3浓度升高，且在更晚期的牙周病中水平更高。在心血管系统中，Gal-3被广泛认为是心肌纤维化的标志物和介质。活化的巨噬细胞是纤维化心脏组织中Gal-3的重要来源，Gal-3可刺激成纤维细胞活化和胶原产生。AF患者血清Gal-3浓度高于窦性心律者，持续性或慢性AF患者的水平高于阵发性AF患者。在接受AF消融的患者中，术前较高的Gal-3浓度与更高的心律失常复发风险相关。一项前瞻性研究发现，基线血浆Gal-3浓度较高可独立预测阵发性AF向持续性AF的进展。
3.6 SGLT2相关通路及其对AF风险的潜在调节
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）主要在肾近端小管表达，介导大部分滤过葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制剂的心血管益处通常被解释为间接和全身性的，涉及肾脏、血流动力学、代谢、抗炎、抗氧化应激和抗纤维化机制。临床试验的荟萃分析报告，接受SGLT2抑制剂治疗的患者新发AF风险较低，尤其是在射血分数降低的心力衰竭患者中。可能的机制包括利尿效应减轻容量负荷和心房充盈压、改善舒张功能、减轻全身性炎症和氧化应激、降低心外膜脂肪组织活性以及减轻心肌纤维化。关于SGLT2相关通路与牙周病的关系，糖尿病与牙周炎存在双向相互作用。有限的临床观察提示SGLT2抑制可能伴随某些牙周指标的改善，但缺乏大型临床试验。动物实验显示，在糖尿病小鼠模型中，暴露于牙龈卟啉单胞菌LPS会增加肾脏SGLT2基因和蛋白表达。
3.7 牙周治疗对炎症和AF相关结局的影响
强化牙周治疗（包括洁治、根面平整、专业清创和口腔卫生优化）与牙周病患者循环炎症介质（如CRP、IL-6、TNF-α）的降低相关。在一项前瞻性研究中，重度牙周炎患者在AF导管消融后不久接受牙周治疗，其AF复发风险显著低于未接受治疗者，且复发者的牙周炎症表面积值更高。观察性分析还表明，定期使用牙科服务与长期新发AF风险降低相关。尽管如此，现有干预性证据仍不足以确定牙周治疗能直接预防AF的发生或复发，现有研究受限于观察性设计、选择性人群和样本量较小等因素。
3.8 综合分析与剩余机制不确定性
现有证据支持一个多层次炎症-纤维化框架。在局部层面，牙周炎的特征是生态失调的生物膜、上皮溃疡、免疫细胞募集、细胞因子释放和细胞外基质重塑。在临床层面，观察性研究将牙周病与动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭和AF等心血管表型联系起来。在分子层面，TSP-1和Gal-3尤为重要，因为它们既参与牙周炎症环境，也参与心血管纤维化重塑。Gal-3在AF和消融后复发方面拥有更广泛的临床证据，而TSP-1主要得到机制性和牙周组织数据的支持。SGLT2相关通路应被视为全身性心脏代谢和炎症环境的潜在调节剂，而非直接的牙周组织生物标志物。尽管该模型具有连贯性，但仍存在若干不确定性，包括大多数研究仅评估了该通路的一个环节，尚不清楚牙周组织内的分子变化是否能反映全身性炎症-纤维化活性或与心房重塑严重程度相对应。因此，当前证据支持一个生物学上合理但尚未完全表征的连续体，但因果关系、时间顺序、组织一致性和生物标志物风险分层的临床实用性仍有待确立。
