《Biomolecules》：Research Progress on Bidirectional Regulation of the Microbiota–Gut–Brain Axis in Autism Spectrum Disorder Based on the Immune–Metabolic–Endocrine Interactive Network
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自闭症谱系障碍（ASD）是一种高度异质性的神经发育障碍，以社交沟通缺陷和胃肠道合并症高发为核心特征。随着其全球患病率持续上升，现有治疗手段仍无法靶向并改善ASD的核心症状。微生物群-肠-脑轴（MGBA）是介导肠道微生物群与大脑之间串扰的关键通路，近年来已被广泛
自闭症谱系障碍（ASD）是一种高度异质性的神经发育障碍，以社交沟通缺陷和胃肠道合并症高发为核心特征。随着其全球患病率持续上升，现有治疗手段仍无法靶向并改善ASD的核心症状。微生物群-肠-脑轴（MGBA）是介导肠道微生物群与大脑之间串扰的关键通路，近年来已被广泛证实深度参与ASD的病理进程。然而，既往研究多聚焦于肠道微生物群对大脑的单向调控，缺乏对免疫、代谢及内分泌系统间双向调控的整体性阐述。本综述以免疫-代谢-内分泌交互网络为核心，通过整合微生物群测序、动物模型及临床干预研究的最新证据，系统梳理了MGBA在ASD中的双向调控机制，旨在厘清肠道微生态紊乱与ASD行为异常之间的双向因果争议。本综述提出，在ASD儿童中，有益肠道细菌丰度降低及短链脂肪酸代谢谱紊乱协同损害肠道屏障完整性，触发外周慢性炎症，进而驱动由小胶质细胞过度活化介导的中枢神经炎症；随后，经迷走神经及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴发生包括5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）、组胺及多巴胺在内的多种神经递质稳态紊乱，最终驱动ASD行为异常。反之，与ASD相关的慢性应激及行为特征通过神经内分泌途径重塑肠道微生态，形成“微生物群失调—免疫炎症—HPA轴功能亢进—肠道微生态进一步失衡”的恶性循环。本综述总结了粪菌移植（FMT）、益生菌及生酮饮食三类微生态干预的治疗效果与转化瓶颈，并分析了当前领域存在的局限性，包括显著的人群异质性、多通路间串扰机制不明及大样本临床证据匮乏等。综上，本综述初步阐明了MGBA调控ASD的完整多系统交互框架，为ASD的机制研究及肠道靶向的个体化干预提供了理论支持。
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肠道菌群失调与ASD中MGBA调控网络内的双向因果争议
肠道微生物群是MGBA的核心功能组分，其群落结构与代谢稳态通过免疫-代谢-内分泌交互网络参与宿主神经发育、免疫耐受及行为调控。基于16S rRNA基因测序及鸟枪法宏基因组测序的多项研究已证实ASD儿童与健康对照间肠道微生物群的组成、多样性及功能谱存在显著差异，为MGBA参与ASD病理进程提供了流行病学证据。然而，肠道菌群失调与ASD之间的因果方向、时间顺序及中介通路仍是该领域的核心争议，现有证据更支持双向交互、相互强化的动态调控模式。
2.1 菌群失调启动假说
部分研究支持菌群失调启动假说，即肠道菌群失调作为上游起始因素驱动ASD的病理进程。多项16S rRNA测序研究显示，与健康对照相比，ASD儿童肠道中有益共生菌如Barnesiella、Prevotella及Bifidobacterium丰度显著降低，而条件致病菌如Megamonas、Ruminococcus、Fusobacterium及Desulfovibrio过度富集。这些菌群结构改变与ASD患者常见的便秘、腹泻等胃肠道症状密切相关，并直接扰乱代谢与免疫稳态。Li等发现ASD儿童肠道菌群中Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）比值升高，主要由Bacteroidetes丰度下降驱动，从代谢功能角度解释了ASD儿童中普遍存在的多糖代谢障碍。菌群改变可进一步诱导免疫系统变化，如Prevotella介导的琥珀酸信号可增强T细胞免疫应答，其丰度降低可能促成ASD患者的免疫调节功能障碍。Sharon等通过粪菌移植（FMT）将ASD儿童的肠道菌群定植于无菌小鼠，受体小鼠出现ASD样行为表型。前瞻性出生队列研究进一步支持微生物扰动可先于ASD临床症状出现，Ahrens等在后来自闭症诊断的婴儿中，甚至在典型自闭症行为表现出现前即检测到特征性肠道菌群差异，为菌群失调介导行为异常提供了直接实验证据。
2.2 反向调控假说
另有研究提出反向调控假说，认为ASD的神经发育异常及行为特征反向重塑肠道微生态，导致行为驱动的菌群失调。Yap等发现ASD儿童典型的限制性饮食偏好与肠道菌群多样性降低显著相关，选择性进食导致的膳食纤维摄入不足及肠道营养底物改变可能间接导致Bifidobacterium等有益共生菌丰度下降。Hosie等在携带ASD相关症状突变的小鼠模型中发现，肠神经系统（ENS）突触功能异常先于肠道菌群失调出现，并伴有胃肠动力障碍。临床横断面研究显示，ASD儿童刻板行为频率与肠道菌群失调严重程度呈正相关，部分儿童在行为干预后菌群结构出现一定程度的改善。基因定义的神经发育疾病模型证据进一步支持MGBA内的脑-肠信号传导，如Mecp2-e1杂合雌性小鼠在明显神经运动症状出现前即检测到肠道菌群及代谢组改变，而肠道免疫紊乱多出现在疾病晚期，提示肠道菌群及代谢扰动可放大Rett综合征的疾病进程，但并非其起始触发因素。
2.3 现有研究的异质性与局限性
现有研究结果存在异质性，不同队列中某些菌属丰度变化趋势不一致。例如，Abuljadayel等发现ASD患者肠道Lactobacillus相对丰度升高，而He等报道ASD儿童肠道Lactobacillus丰度显著低于正常发育儿童。这种不一致可能归因于地理分布、年龄结构、饮食习惯、疾病严重程度及测序技术差异等多重因素。此外，当前研究主要聚焦细菌群落，对真菌组分关注相对不足。关于肠道真菌在ASD中的作用研究仍较有限，具体调控机制尚未阐明。总体而言，菌群失调与ASD之间并非单向因果关系，现有证据支持两者通过MGBA形成双向交互调控关联：菌群异常可作为起始因素通过免疫、代谢及内分泌途径影响神经发育，而ASD相关行为、应激及胃肠功能障碍又可反向重塑肠道微生态。
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MGBA介导的免疫-代谢-内分泌网络在ASD中的调控机制
MGBA在ASD病理进程中的核心调控机制已逐步阐明，涵盖微生物-宿主共代谢失调、异常免疫应答、HPA轴功能障碍及神经通路传导受损等多个维度。这些通路并非独立发挥作用，而是形成免疫-代谢-内分泌交互调控网络，共同介导肠道微生态与中枢神经系统间的双向串扰。
3.1 肠道菌群失调触发异常代谢谱
肠道菌群结构破坏可直接改变宿主共代谢谱，相关代谢物是MGBA双向信号转导的核心化学介质。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群发酵膳食纤维产生的主要代谢物，包括乙酸、丙酸及丁酸三种单体，参与肠道屏障维持、免疫调节、内分泌信号传递及神经发育调控等多重过程。ASD患者中存在显著的SCFAs组成失衡，菌群驱动的SCFA谱紊乱以保护性单体乙酸和丁酸水平降低、毒性单体丙酸（PPA）过度蓄积为特征。PPA通过诱导线粒体功能障碍、触发胶质细胞过度活化参与ASD发病。此外，p-cresol可损害海马神经元树突发育及突触形成，4EPS可改变大脑神经活动模式并诱导焦虑样及社交缺陷行为。脂磷壁酸（LTA）刺激ASD儿童单核细胞可引发IL-1β、IL-6及TNF-α等促炎细胞因子异常升高。氧化三甲胺（TMAO）水平降低与ASD儿童认知改善密切相关。不同代谢物可通过协同毒性或代偿拮抗作用形成复杂调控网络，构成ASD发病高度个体异质性的重要代谢基础。
3.2 代谢紊乱协同破坏肠道屏障完整性
肠道菌群结构失调及异常微生物代谢物直接损害肠道上皮屏障完整性，导致肠道通透性显著增加，这是肠道信号全身播散的关键节点。肠道屏障损伤可能通过zonulin非依赖途径发生，ASD患儿血清occludin水平显著降低而zonulin水平无显著差异。肠道通透性增加后，脂多糖（LPS）等微生物抗原可易位进入体循环，触发全身免疫炎症反应，诱导IL-1β和IL-6等促炎细胞因子释放，进而穿越血脑屏障引发中枢神经炎症。肠道屏障损伤仅在合并胃肠道症状的ASD儿童亚群中得到验证，并非ASD全体的普遍病理特征。
3.3 肠道屏障损伤介导的免疫激活与神经炎症
肠道通透性升高导致的微生物抗原易位可激活黏膜免疫系统，刺激肠道浆细胞分泌免疫球蛋白A（IgA），进而触发全身炎症状态。ASD患者外周血中促炎细胞因子IL-1β、IL-6和IL-8显著上调，IL-1β和IL-6基因启动子区低甲基化是维持促炎因子持续高表达及慢性炎症激活的关键分子机制。中枢层面，小胶质细胞过度活化是ASD的标志性神经炎症特征，表现为促炎M1表型过度活化及抗炎M2功能受损，导致异常突触修剪、神经元损伤及神经环路发育缺陷。母体免疫激活（MIA）模型进一步验证了MGBA通过免疫途径参与ASD发病，MIA小鼠的粪菌移植可升高受体动物血清IL-4和IL-7水平并诱导ASD样行为。
3.4 HPA轴介导的免疫信号放大与内分泌反馈
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是神经内分泌系统的核心调节轴，在连接肠道微生态、全身免疫及中枢神经环路中发挥重要作用。肠道屏障损伤诱导慢性全身炎症，免疫信号穿越血脑屏障触发HPA轴过度激活，持续升高的皮质醇反向破坏肠道稳态并加重神经炎症，形成“菌群失调-HPA轴激活-屏障损伤-菌群失调加重”的恶性循环。肠道菌群及其代谢物如SCFAs是HPA轴稳态的关键外周调节因子，菌群失调可损害HPA轴负反馈环路，导致神经内分泌紊乱及焦虑样行为表型。HPA轴功能紊乱扰乱皮质醇节律性分泌，通过糖皮质激素受体介导异常免疫细胞活化，促进外周及中枢神经炎症。
3.5 迷走神经与肠神经介导的MGBA神经调控
迷走神经和肠神经系统（ENS）是MGBA神经传导通路的解剖基础，是肠脑间快速双向信号交换的直接通路。肠道菌群失调可直接触发ENS结构重塑，ASD患者粪菌移植至野生型小鼠后可观察到肠道ENS结构重建及神经黏附分子表达下调。ASD相关基因突变可原发诱导ENS功能障碍，突触损伤先于菌群失调出现。迷走神经是肠道微生物信号传递至中枢神经系统的最直接通路，Lactobacillus reuteri补充可显著改善小鼠社交缺陷，而膈下迷走神经切断术后该治疗效果完全消失，验证了益生菌的行为调节效应依赖于完整的迷走信号传导。
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MGBA介导的神经递质失调及其在ASD中的病理作用
神经递质是MGBA双向通讯网络的核心化学信使，直接调控神经环路发育及ASD行为表型。肠道菌群通过代谢调控、酶表达修饰及前体供给等多种途径扰乱外周及中枢神经递质稳态，关键信号分子包括单胺类（5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、组胺）及抑制性氨基酸（γ-氨基丁酸（GABA））。
4.1 肠道菌群调控的5-HT失调诱导神经发育异常
肠道菌群依赖SCFAs等代谢物调节肠嗜铬细胞中色氨酸羟化酶1（TPH1）的活性，决定外周5-HT的合成效率。ASD相关菌群失调可触发5-HT系统功能障碍，外周5-HT升高可诱导小鼠ASD样社交缺陷，5-HT转运体敲除以增强5-HT再摄取可显著改善模型动物的社交损伤。
4.2 GABA能系统区域特异性失调介导神经元兴奋/抑制失衡
GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，维持神经环路的兴奋/抑制（E/I）平衡。ASD患者GABA水平存在显著的区域、半球及性别异质性，GABAA受体α2亚基表达下调直接损害抑制性信号传递。Lactobacillus reuteri补充可上调中枢GABA受体表达并挽救小鼠ASD样行为。
4.3 肠道菌群来源的组胺失调协同诱导免疫激活与神经损伤
组胺兼具免疫介质与神经递质双重功能，肠道菌群来源的组胺是介导MGBA双向通讯的关键化学信使之一。ASD儿童血浆组胺浓度可高达健康对照的5.3倍，组胺能系统过度激活是ASD的核心生化特征。组胺H3受体（H3R）介导组胺释放的负反馈抑制，H3R拮抗剂可有效挽救模型小鼠的ASD样行为缺陷。
4.4 肠道菌群调控的多巴胺能异常介导奖赏与社交行为障碍
多巴胺（DA）构成中脑皮层边缘多巴胺能系统，广泛参与认知功能、社交行为及奖赏环路调控。肠道共生菌产生的脂肪酸酰胺（FAAs）可激活肠神经系统，信号经迷走神经传递并增强腹侧纹状体DA释放，证实肠道菌群可远程调控中枢多巴胺能环路。ASD中多巴胺能异常存在显著的亚型、年龄及脑区异质性，D2/D3受体拮抗剂可改善ASD模型小鼠的社交缺陷。
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基于MGBA的ASD干预策略
以MGBA为靶点的新型策略聚焦于纠正上游肠道微生态失调，通过阻断“菌群-代谢-免疫-内分泌”病理级联，同时缓解ASD儿童的胃肠道合并症及核心神经行为症状。主流方法包括粪菌移植（FMT）、饮食干预及益生菌补充。
粪菌移植目前仍处于临床研究阶段，可促进Bifidobacterium等有益菌定植、重塑血浆及粪便代谢谱、调节血清趋化因子以缓解全身炎症，行为改善可持续至少两年。但一项随机双盲安慰剂对照试验报告FMT未能显著改善ASD总体临床症状，且FMT相关不良事件总体发生率高达28.86%，常规临床适应症仅限于中重度或复发性艰难梭菌感染。
生酮饮食（KD）为典型的高脂低碳水化合物饮食干预，可逆转ASD中Firmicutes/Bacteroidetes比值失衡，增强肠道丁酸产生以发挥抗炎作用并保护血脑屏障完整性。但便秘是KD治疗极为常见的副作用，发生率可达15%至63%，此外还可能诱发呕吐、嗜睡及饥饿等不良效应，严格的饮食方案及患者依从性差限制了其临床应用。
益生菌干预通过Bifidobacterium和Lactobacillus等有益菌株定植调节肠道稳态，具有安全性高、可行性及依从性好的优势。多中心随机对照试验证实Lactobacillus和Bifidobacterium补充可增强ASD儿童社交能力、降低促炎细胞因子水平并减轻中枢神经炎症。益生菌可通过产生SCFAs等神经活性代谢物影响5-HT、GABA及多巴胺等神经递质的生物合成通路。相较于生酮饮食和FMT等新兴干预，益生菌改善ASD的证据基础更为充分，多项荟萃分析证实益生菌可有效缓解ASD的部分胃肠道症状及行为异常。然而，菌株选择不一致、剂量与疗程不明确及个体反应差异大仍是主要局限。
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讨论
本研究构建了MGBA介导的ASD发病双向病理调控模型。当前关键研究空白包括：肠道真菌等非细菌微生物组分研究不足；菌群失调与神经发育异常之间的因果时序缺乏人类纵向队列验证；肠道屏障损伤的分子机制尚未完全阐明，zonulin非依赖途径可能参与其中；M1/M2小胶质细胞极化失衡的因果地位尚不明确；人群异质性及 validated 生物标志物缺乏严重制约临床转化；微生态干预的大样本随机对照证据匮乏。肠道微生态失衡作为MGBA功能紊乱的外周起始因素，通过诱导SCFA失衡及有害代谢物蓄积、破坏肠道屏障完整性、触发外周炎症级联、诱导小胶质细胞过度活化及中枢神经炎症，并经迷走神经和ENS直接调控中枢功能，HPA轴持续激活导致皮质醇分泌紊乱，反向损害肠道稳态并重塑菌群组成，最终形成自我放大的病理闭环。MGBA调控ASD发病的核心串扰通路包括神经传导通路、免疫炎症通路及HPA轴内分泌通路。
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结论
本研究系统构建了MGBA介导的ASD发病双向交互调控体系，阐明了三条核心通路的协同机制。以益生菌、FMT及生酮饮食为代表的外周微生态干预可通过多靶点调控纠正代谢紊乱、抑制神经炎症并恢复神经递质稳态，为ASD诊疗提供了新视角。未来研究应统一检测标准并开展大规模分层临床试验，以明确各类微生态干预的适用人群及安全性；需借助多组学方法及无菌动物模型鉴定关键交联靶点，阐明MGBA调控网络的因果及时序关系；筛选肠道来源的外周生物标志物将推动ASD个体化精准干预策略的发展。
