疑似认知障碍患者记忆评分与神经退行性生物标志物的横断面关联研究

《Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology》：Cross-sectional relationships between memory scores and neurodegeneration biomarkers in patients with suspected cognitive impairment

　　

摘要

引言：研究人员旨在探讨，在传统词语列表记忆测验（Word List Memory Test, WLMT）指标上表现处于正常范围的疑似认知障碍个体中，由CERAD词语列表记忆测验衍生的额外指标（如习得模式、错误频率和巩固效率）是否与脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中淀粉样蛋白和tau蛋白病理标志物，以及磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）评估的脑萎缩和小血管疾病评分相关。

方法：研究人员纳入了来自记忆门诊的109例患者（46%为女性，中位年龄69.5岁，55.1%具有正常阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）生物标志物，25.7%处于AD连续谱），这些患者接受了全面的神经心理学评估、CSF生物标志物分析和视觉MRI评分。研究人员采用回归分析检验传统及额外记忆评分与生物标志物之间的关联，控制人口学变量并针对多重比较进行校正。

结果：相关性为中等程度，且部分由人口学因素介导。传统评分显示出最强的关联，但额外评分“丢失访问”（lost access）和“学习比率”（learning ratio）也与较低的CSF Aβ水平（ρ = –.23, p = .034）和内侧颞叶萎缩（例如学习比率，ρ = –.30, p = .036）相关，提示其对细微学习-巩固效率低下具有敏感性。高白质高信号负荷与插入错误（U = 807.5, p < .05, d' = 0.23）及较不稳定的学习（U = 613.0, p < .01, d' = 0.41）相关。

结论：传统和额外的记忆评分均有助于在表现为正常范围内的患者中早期检测神经退行性疾病并进行风险分层，但这些发现需要在更大、更异质的队列中进行重复验证。

关键词：神经心理测验；记忆；脑萎缩；阿尔茨海默病；脑脊液

论文解读：记忆评分与神经退行性生物标志物的横断面关联——基于CERAD词语列表记忆测验的精细指标分析

一、研究背景与问题

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的早期病理改变可在临床症状出现前数年即被检测到，脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中的淀粉样蛋白β1–42（Aβ1–42）、总tau蛋白（t-tau）和磷酸化tau蛋白（p-tau）等神经退行性生物标志物为潜在病理过程提供了直接证据。同时，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）能够识别内侧颞叶（尤其是海马和内嗅皮层）的进行性萎缩及脑血管病征象。然而，临床实践中存在一个关键矛盾：许多具有异常生物标志物的个体在传统神经心理学测验上仍处于正常范围。这种“生物学证据”与“可测认知损害”之间的脱节，可能源于病理过程与临床表现之间的时间滞后、认知储备的代偿作用，以及传统认知测量对早期细微改变的灵敏度不足。因此，提高认知评估对潜在神经病理变化的敏感性，对于更及时的诊断和个体化管理具有重要意义。

情景记忆是AD研究中尤为相关的认知领域，而CERAD神经心理学评估组合（CERAD-NAB+）中的词语列表记忆测验（Word List Memory Test, WLMT）是德国最广泛使用的痴呆诊断工具之一。传统WLMT指标包括总学习量、延迟回忆和再认，但这些聚合分数在AD极早期可能仍处于正常范围。为此，研究者提出了一系列额外指标，如节省分数（保留效率）、插入错误（intrusion errors）、试次间变化（学习波动）、丢失访问和获得访问（编码效率和记忆稳定性）。已有荟萃分析提示，习得相关缺陷在认知损害早期即已存在，并可能与海马功能障碍有关。因此，本研究旨在检验这些额外WLMT指标是否与AD相关CSF和MRI生物标志物存在关联，尤其是在传统记忆表现仍正常的个体中。

二、研究方法概述

研究数据来源于德国亚琛大学医院神经内科记忆门诊的亚琛记忆数据库，纳入2009年7月至2019年5月因疑似认知损害转诊的患者。入选标准包括：具备CSF神经退行性标志物检测结果、具备T1加权和FLAIR序列的脑MRI扫描、具备WLMT结果，且无痴呆（临床痴呆评定量表CDR < 1），所有标准WLMT评分的百分位等级（PR）> 16。最终纳入109例患者（46%女性，中位年龄69.5岁）。

所有受试者均接受综合神经心理学评估（包括MMSE、MoCA、CERAD-NAB+全套）、CSF生物标志物检测（Aβ1–42、Aβ1–40、Aβ1–42/Aβ1–40比值、t-tau、p-tau）和视觉MRI评分（内侧颞叶萎缩MTA、后部萎缩Koedam评分、全脑皮质萎缩GCA、白质高信号Fazekas评分）。根据NIA-AA研究框架进行ATN分类。除传统WLMT分数外，还计算了学习比率、节省分数、插入错误、试次间变化、总获得访问和总丢失访问等额外指标。统计方法包括Spearman相关、偏相关、Mann–Whitney U检验、Kruskal–Wallis检验和受试者工作特征（ROC）曲线分析，并使用错误发现率（FDR）进行多重比较校正。

三、主要研究结果

1. WLMT各指标间的相关性

传统记忆指标（总学习、延迟回忆）与学习比率、总获得访问密切相关，表明这些指标共同反映情景记忆表现的潜在维度。学习速率和试次间变化与总学习和延迟回忆的关联较弱，提示学习动态可能提供传统总分数未涵盖的补充信息。

2. WLMT评分与CSF生物标志物的关联

初步双变量相关分析显示，较高的节省分数与较高的Aβ1–42水平相关；试次2至试次3的增益增加与较低的Aβ1–40相关；总学习和延迟回忆与Aβ1–42/Aβ1–40比值正相关；总丢失访问与Aβ1–42/Aβ1–40比值负相关。但这些关联在多重比较校正或协变量调整后不再显著。不同ATN生物标志物阳性/阴性组之间，以及AD连续谱与非AD组之间，记忆评分无显著差异。ROC分析显示各WLMT评分的AUC值较低，最高为延迟回忆（AUC = .66），对病理Aβ比值的识别能力有限。

3. WLMT评分与MRI标志物的关联

FDR校正后，内侧颞叶萎缩（MTA）评分与多项记忆指标显著相关：右侧MTA与较低的总学习（ρ = –.37）、学习比率（ρ = –.27）、延迟回忆（ρ = –.36）、节省分数（ρ = .33）以及较高的总丢失访问（ρ = .32）相关；左侧MTA的相关模式类似且更强（总学习ρ = –.44，延迟回忆ρ = –.40，学习比率ρ = –.33，节省分数ρ = –.35，丢失访问ρ = .29）。全脑皮质萎缩（GCA）与较低总学习（ρ = –.23）和较高丢失访问（ρ = .23）相关；顶叶萎缩（Koedam评分）与较低总学习（ρ = –.24）相关。较高的白质高信号（WMH）负荷与较低总学习（ρ = –.24）、试次2至3增益增加（ρ = .25）和较高丢失访问（ρ = .24）相关。

在调整年龄、性别和教育程度并进行FDR校正后，仅左侧MTA与总学习（ρ = –.32, p = .033）及学习比率（ρ = –.30, p = .036）的关联仍显著。高WMH负担的患者表现出显著更多的插入错误（U = 807.5, p < .05, d' = 0.23）和更高的丢失访问分数（U = 613.0, p < .01, d' = 0.41），提示记忆表现不稳定。

4. 其他分析

未发现WLMT评分与抑郁症状（BDI-II）之间存在显著关联。有无微出血的患者之间在WLMT评分上无显著差异。

四、讨论与结论

讨论部分指出，传统记忆测量与学习比率、获得访问等额外指标密切相关，而学习速率和试次间变化可能提供传统分数未涵盖的补充信息。未校正的分析提示较低Aβ水平与更差的WLMT表现相关，但效应较弱，可能反映了早期生物标志物-认知联系的细微性，以及样本的异质性。tau浓度与WLMT表现无显著关联，与既往研究一致。

MRI指标，尤其是内侧颞叶萎缩，与WLMT学习和巩固指标的关联更为稳健，且在协变量调整后仍存在，表明这些额外评分可能对内侧颞叶相关的早期记忆功能障碍具有敏感性，即使在传统标准化分数正常的个体中也能检测到。高WMH负荷与插入错误和学习不稳定的关联，可能反映了血管病变对额叶-纹状体环路功能的间接影响。

研究局限性包括样本量较小、评分接近天花板效应、横断面设计无法确定时间顺序，以及选择偏倚（要求WLMT表现正常）限制了范围。未来研究应在更大、更异质的队列中验证这些发现，并采用纵向设计追踪记忆评分与生物标志物的时间动态，同时纳入认知储备等调节变量。

结论翻译：总之，本研究表明，尽管WLMT评分与CSF生物标志物的相关性较为温和，且未通过严格的统计校正，但结构性MRI标志物，尤其是左侧内侧颞叶萎缩，与WLMT的学习和巩固评分显示出更稳健和一致的关联。虽然当前结果不支持额外指标在检测AD相关病理方面优于传统WLMT评分的观点，但学习比率和丢失访问指标观察到的关联提示，这些指标可能捕捉记忆功能的互补方面，在其临床解释中值得关注。这些发现强调需要进一步评估用于早期检测和风险分层的高级认知标志物，因为改进现有工具可能有助于更及时地识别有痴呆风险的个体并实现更早的干预。