《Cancers》：Deep Learning-Based Multi-Cancer Analysis for Predicting Disease-Free Survival Across Multiple Cancer Types
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背景：人工智能衍生参数在肿瘤预后预测和治疗指导方面具有巨大潜力。然而，现有研究尚未充分解决这些参数在不同癌症类型中的应用问题。方法：研究人员采用深度学习算法，利用8856例具有相关全切片图像（WSI）和临床数据的病例，开展了多癌种无病生存期（MC-DFS）预测
背景：人工智能衍生参数在肿瘤预后预测和治疗指导方面具有巨大潜力。然而，现有研究尚未充分解决这些参数在不同癌症类型中的应用问题。方法：研究人员采用深度学习算法，利用8856例具有相关全切片图像（WSI）和临床数据的病例，开展了多癌种无病生存期（MC-DFS）预测分析。训练队列包含来自TCGA数据集的7392例病例（24种癌症类型），独立外部验证队列包含来自CPTAC和综合医院数据集的1464例病例（9种癌症类型）。通过整合MC-DFS、肿瘤分期和患者年龄，构建了无病生存期列线图预测签名（NOMO）。该预后模型的性能在独立队列中得到了验证。结果：在训练队列和验证队列中，MC-DFS模型取得的曲线下面积（AUC）值分别为0.750和0.682。该模型能有效区分无病生存期较差的患者，训练队列的风险比（HR）为4.823（95% CI：4.343–5.356，p < 0.0001），验证队列的HR为2.092（95% CI：1.472–2.971，p < 0.0001）。各癌症亚型分析证实了该模型的稳健性能。此外，通过列线图分析，研究人员基于训练队列中的MC-DFS和临床病理特征，开发了一种跨多种癌症类型的无病生存期多模型预测签名。该增强模型为I期恶性肿瘤提供了更精确的风险分层，并通过识别高风险患者补充了现有肿瘤分期系统。结论：新开发的MC-DFS在多种癌症类型的预后预测方面显示出显著改善。经过多中心进一步验证后，该列线图预测系统有望成为多种癌症管理的实用工具。
一、研究背景与意义
癌症仍然是全球范围内导致死亡的主要原因之一。尽管过去三十年间医学进步显著降低了癌症死亡率，但癌症诊疗的精准化需求日益迫切。传统的肿瘤预后评估主要依赖TNM分期系统、病理分化程度和临床医生个人经验，这种方法往往具有主观性，可能导致治疗计划欠佳和不良临床结局。更重要的是，组织学模式不仅在不同癌症类型之间存在差异，在同一癌症类型内部也因分化程度不同而呈现显著异质性，这给泛癌种预后预测带来了巨大困难。
人工智能（AI）分析，特别是深度学习技术，在肿瘤诊断和预后预测领域展现出巨大潜力。深度卷积神经网络能够可靠地诊断和预测多种恶性肿瘤，与数字化病理切片结合后，已被用于估计癌症患者的生存结局。然而，现有研究大多聚焦于单一癌症类型，缺乏一个可跨不同癌症类型应用的通用参数，这一关键缺口限制了基于AI的工具向常规临床实践的转化。此外，现有的多组学预后模型依赖基因组测序、蛋白质组学或转录组学数据，这些技术在许多医疗环境中成本高昂且难以普及。因此，开发一种仅依赖常规H&E染色切片和基本临床信息的、经济高效且可广泛推广的泛癌种预后预测工具具有重要的临床意义。
二、研究设计与关键技术方法
研究人员利用8856例具有全切片图像（WSI）和临床数据的病例开展多癌种无病生存期（MC-DFS）预测研究。训练队列包含来自癌症基因组图谱（TCGA）数据集的7392例病例，涵盖24种癌症类型；独立外部验证队列包含来自临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）和上海综合医院的1464例病例，涵盖9种癌症类型。主要技术方法包括：采用聚类约束注意力多实例学习方法准确识别WSI亚区域；使用Macenko归一化标准化H&E染色颜色；基于注意力的多实例学习框架提供实例级可解释性；将组织切片分割为256×256像素的补丁，通过卷积神经网络提取2048维特征向量；采用弱监督训练策略进行模型训练和超参数优化；通过列线图分析整合MC-DFS、肿瘤分期和患者年龄构建NOMO预测签名。
三、研究结果
3.1 临床和病理特征
训练队列（n = 7392）和验证队列（n = 1464）的平均随访时间分别为36.01 ± 35.45个月和40.56 ± 25.91个月。训练队列中乳腺癌（BRCA）占比最大（13.7%），验证队列中肾透明细胞癌（KIRC）占比最大（24.8%）。
3.2 MC-DFS在多种癌症类型中的性能
基于深度学习病理策略，研究人员开发了MC-DFS模型。受试者工作特征（ROC）分析显示，训练队列中MC-DFS的AUC为0.750（0.749–0.760，p < 0.0001）。以0.3117为截断值时，MC-DFS高风险组患者的无病生存期显著较差，HR为4.823（95% CI：4.343–5.356，p < 0.0001）。注意力热图显示模型主要关注具有高度核多形性的肿瘤区域，包括核大小和形状的显著变异、不规则核轮廓和突出核仁，而低关注区域包括间质区域、坏死区域和淋巴细胞聚集区，证实了模型的生物学相关性。独立验证队列中，MC-DFS的AUC为0.682（0.65–0.706），高风险组HR为2.092（95% CI：1.472–2.971，p < 0.0001）。亚组分析显示，MC-DFS在66.7%（16/24）的肿瘤类型中AUC超过0.65，Cox分析证实其在79.2%（19/24）的训练队列肿瘤类型和77.8%（7/9）的验证队列肿瘤类型中可作为独立风险因素。
3.3 多癌种队列无病生存期列线图预测的构建
通过整合MC-DFS、肿瘤分期和患者年龄，研究人员构建了NOMO预测模型。ROC分析显示，NOMO在训练队列中的AUC为0.781（0.770–0.791），显著高于MC-DFS（AUC = 0.731）、肿瘤分期（AUC = 0.691）和患者年龄（AUC = 0.564），C指数为0.750。校准图证实了NOMO在预测3年、5年和10年无病生存期方面的准确性。以103.67为最佳截断值时，NOMO高风险组与更差的无病生存期显著相关，训练队列HR为7.874（95% CI：6.918–8.962，p < 0.0001），验证队列HR为9.996（95% CI：4.569–21.870，p < 0.0001）。
3.4 NOMO对当前肿瘤分期系统的补充作用
研究发现，约3%的I期肿瘤患者可能预后较差。I期但NOMO高风险患者的无病生存期显著短于III期但NOMO低风险患者（HR = 3.479，95% CI：1.489–8.126，p < 0.0001），也显著短于IV期但NOMO低风险患者（HR = 2.517，95% CI：1.146–5.528，p = 0.0215）。这表明NOMO能为I期恶性肿瘤提供更精确的风险分层，补充现有肿瘤分期系统，避免遗漏高风险患者。
四、讨论与结论
病理组学结合机器学习与数字化病理，通过自动提取和分析WSI中的病理特征，比放射组学提供更详细和精确的图像特征。MC-DFS模型无需病理学家标注，通过自动化深度学习算法分析，最大限度地减少了不同诊断标准带来的偏差，能够捕获肿瘤细胞空间组织、基质相互作用和邻近免疫细胞等细微特征。与依赖基因组测序数据的昂贵模型相比，该列线图在保持较高判别性能的同时，仅依赖常规H&E染色切片和基本临床信息（年龄和肿瘤分期），在资源有限的环境中具有显著的成本效益优势。研究局限性包括：外部验证队列仅涵盖24种癌症类型中的9种；HR从4.823下降至2.092提示存在过拟合或队列异质性；不同队列间随访时间差异可能影响无病生存期事件捕获；验证队列缺乏多组学数据限制整合分析；不同扫描仪和染色方案产生的批次效应可能持续存在。
研究结论：基于深度学习的多癌种无病生存期预测分析在多种癌症类型中显示出有前景的预后改善。然而，鉴于外部验证中的中等性能以及需要在全部24种癌症类型中进行更广泛的验证，该多模态预测系统应被视为概念验证工具而非成熟的临床仪器。经过进一步的技术改进、多中心验证和前瞻性研究后，该多模态预测系统有望成为多种癌症管理的实用且有价值的工具。
