《Cancers》：Real-World Analysis of Olanzapine and Functional Outcomes in Outpatient Cancer Rehabilitation
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背景/目的：恶病质（Cachexia）是一种由炎症驱动的多因素肌肉消耗综合征，导致分解代谢增加和食物摄入减少。将食欲刺激作为恶病质多学科康复的一部分是一种新兴策略。奥氮平（Olanzapine）最初被开发为非典型抗精神病药，此后已应用于脑损伤和化疗所致恶心患者
背景/目的：恶病质（Cachexia）是一种由炎症驱动的多因素肌肉消耗综合征，导致分解代谢增加和食物摄入减少。将食欲刺激作为恶病质多学科康复的一部分是一种新兴策略。奥氮平（Olanzapine）最初被开发为非典型抗精神病药，此后已应用于脑损伤和化疗所致恶心患者的康复策略。2023年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）基于新的食欲增加和体重增加证据，发布了关于使用低剂量（2.5–5 mg）奥氮平改善晚期癌症恶病质成人患者食欲和体重的快速建议。方法：研究人员回顾性评估了奥氮平在一个由45名存在食欲问题并接受癌症相关康复的真实世界队列中的影响。研究人员回顾性评估了身体成分指标和物理治疗（physical therapy, PT）相关结局的变化。结果：尽管治疗组在基线时匹配良好，但组间结局（包括体重增加）无统计学差异，与其他人群中的发现相反。然而，疲劳是该队列中PT目标完成的显著预测因子（p = 0.017），强调未来研究需要更深入地探讨这一关系。结论：这些结果表明奥氮平的效果可能在不同临床人群之间存在差异，并提示进一步研究辅助疗法对于优化厌食症癌症患者的护理仍然至关重要。
癌症恶病质（Cancer Cachexia）是一种影响50%–80%癌症患者的多系统综合征，以骨骼肌丢失、身体功能下降和食欲减退为特征，且无法通过现有营养支持策略完全解决。全身性炎症是恶病质的主要驱动因素，进一步加重功能损害、降低生活质量并减少癌症治疗耐受性。越来越多证据表明，多学科方法（包括康复和营养支持）最能保护该人群的身体功能。然而，恶病质表型的异质性使得制定明确治疗方案面临挑战。2023年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）基于新的证据发布了快速建议，推荐使用低剂量（2.5–5 mg）奥氮平改善晚期癌症患者食欲和体重。奥氮平是一种非典型抗精神病药，其通过作用于多种多巴胺、肾上腺素能、毒蕈碱、血清素和组胺受体，其中后两者与其促食欲特性最相关。超过90%服用奥氮平的患者出现体重增加，这引起了对奥氮平作为癌症恶病质食欲刺激剂的关注。尽管既往随机对照研究显示低剂量奥氮平可改善化疗患者的食欲和体重，但其他研究提示其效果可能不持续，且握力下降。关于奥氮平在积极物理治疗（physical therapy, PT）背景下的证据尤其缺乏。运动与PT可改善癌症结局并维持功能能力，但具体运动模式尚不清楚，需要谨慎监测以避免负能量平衡。此外，真实世界研究发现许多癌症恶病质患者缺乏明确营养和PT目标，降低了疗效。多模式康复强调多专科协作，已被证明可改善生活质量。然而，目前尚无文献研究奥氮平在康复背景下的作用。本研究旨在评估奥氮平对接受临床康复的、存在食欲紊乱的癌症患者身体成分和PT完成情况的影响，并假设奥氮平会改善总体体重，且其对身体结局的影响受基线骨骼肌质量介导。该研究发表于《Cancers》。
研究人员开展了一项回顾性图表审查（西北大学机构审查委员会STU00219423），对2022年9月至2025年7月期间因癌症相关康复就诊的405例患者进行筛选。纳入标准包括患者在医生评估时报告食欲紊乱，且被转介并完成物理治疗课程。最终共纳入45例具有完整数据的患者，分为奥氮平组（OLZ+，n=20）和非奥氮平组（OLZ?，n=25）。研究期间因2023年7月ASCO快速建议发布，队列中包含9例仅OLZ?患者（2022年9月至2023年7月），之后入组20例OLZ+和16例OLZ?。除1例患者披露在开始PT后不久停用奥氮平外，其余OLZ+患者假定在研究期间坚持治疗。另10例患者（6例OLZ+，4例OLZ?）同时使用其他食欲刺激剂（米氮平、醋酸甲地孕酮或大麻素）。主要技术方法包括：使用InBody BWA 2.0身体成分分析仪进行生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis, BIA），测量身体成分并自动计算骨骼肌指数（skeletal muscle index, SMI）；物理治疗师在PT评估时制定PT目标并记录手动肌肉测试（manual muscle testing, MMT）评分；采用Fearon标准（6个月内非自主体重下降>5%）和体重减轻分级量表（weight loss grading scale, WLGS）评估恶病质状态；跟踪体重（body weight, BW）、SMI和预后营养指数（prognostic nutritional index, PNI）的变化。统计分析使用IBM SPSS Statistics 31和GraphPad Prism 10，包括独立样本t检验、Fisher精确检验、混合效应模型、双因素方差分析以及beta-binomial广义线性模型，并采用Pearson卡方离散度参数校正标准误。
**3.1 基线患者特征与组间比较**：最终样本为45例患者，其中OLZ+组20例，OLZ?组25例。两组在基线人口统计学、癌症分期、临床损害、人体测量学以及通过Fearon标准和WLGS测量的恶病质状态方面均无统计学显著差异。两组中符合Fearon和WLGS恶病质标准的患者均多于不符合者。然而，OLZ?组中乳腺癌患病率较高（p = 0.027）。
**3.2 恶病质的临床标志物**：从首次就诊到康复完成，两组在Fearon状态和WLGS评分上无统计学显著差异。两组在首次就诊前6个月均存在显著体重下降（OLZ+组平均下降6.98 kg，p = 0.0002；OLZ?组平均下降5.87 kg，p = 0.0007），但康复期间体重趋于稳定。整体45例队列中，康复后BW、SMI和PNI无显著变化（p ≥ 0.45）。混合效应分析显示，奥氮平对BW、WLGS、SMI或PNI的效应（p ≥ 0.28）、康复效应（p ≥ 0.19）及交互作用（p ≥ 0.68）均无统计学意义。
**3.3 奥氮平对功能结局的影响**：基线时，两组MMT评分无统计学差异（p ≥ 0.0978），但OLZ+患者髋外展和髋伸展的MMT值显著低于髋屈曲（p ≤ 0.004），而OLZ?患者各肌群间无显著差异（p ≥ 0.31）。PT目标设置数量在两组间无差异（OLZ+均值3.2±1.6，OLZ?均值3.1±1.4，p = 0.8）。PT完成时，OLZ+组平均完成1.1±1.4个目标，OLZ?组平均完成1.0±1.7个目标（p = 0.96）。OLZ+组完成PT目标的比例为23.5%，OLZ?组为30%，差异无统计学意义（p = 0.54）。两组间目标驱动因素（决定具体PT练习的原因）分布也无显著差异（p = 0.14）。
**3.4 协变量分析**：使用beta-binomial模型对基线协变量进行分析，发现年龄、性别、共济失调、神经病变、骨盆无力、SMI、Fearon状态和日常生活活动（ADL）能力均不是PT目标完成比例的显著预测因子（p > 0.05）。然而，WLGS评分≥3的患者目标完成率显著降低（p = 0.022，Exp (B) = 0.255）；疲劳也与PT目标完成率显著负相关（p = 0.017，Exp (B) = 0.271），疲劳使目标完成几率降低72.9%。排除3例在PT前已开始奥氮平的患者后，WLGS≥3（p = 0.012，Exp (B) = 0.199）和疲劳（p = 0.038，Exp (B) = 0.270）仍显著。排除10例使用其他食欲刺激剂的患者后，疲劳仍显著（p = 0.013，Exp (B) = 0.209），而WLGS≥3不再显著（p = 0.158），骨盆无力成为显著预测因子（p = 0.033，Exp (B) = 0.236）。敏感性分析确认乳腺癌状态和奥氮平对最终SMI或PT目标完成数无影响（p ≥ 0.48），但基线SMI可预测最终SMI（p = 0.04），且设置的PT目标数可预测完成数（p < 0.001）。
在讨论部分，研究人员指出，既往研究表明低剂量奥氮平可显著增加晚期癌症恶病质患者的体重和食欲并减少恶心，但本研究中奥氮平并未在现有康复门诊已提供的多模式康复之外带来额外可测量的获益。尽管未在康复期结束时收集主观食欲和恶心数据，OLZ+组体重并未较基线或OLZ?组增加。两组均实现了体重稳定，首次就诊前观察到的显著体重下降在康复期间未持续。SMI和PNI保持稳定，表明奥氮平在康复门诊标准护理之外未额外改善肌肉质量和营养状态。由于该人群正在进行主动康复和针对性运动，可能独立调节代谢，因此奥氮平在癌症康复背景下可能需要精确的饮食指导。在功能结局方面，PT目标作为探索性结局可能受物理治疗师和目标类型变异影响。OLZ?组下肢各肌群MMT评分相似，而OLZ+组髋屈曲与外展/伸展力量存在差异，这可能提示OLZ+组更偏向功能受影响的恶病质表型。特别值得关注的是，疲劳是PT目标完成的显著预测因子，而疲劳是癌症患者最常见的症状，也是奥氮平的常见副作用之一。虽然奥氮平可能有效对抗恶心和厌食，但可能不足以缓解普遍的癌症相关疲劳，甚至可能加重。这强调了多学科整体护理的重要性，单纯刺激食欲如果不同时解决疲劳等潜在问题，不足以恢复功能。研究局限性包括回顾性设计导致的选择偏倚、缺乏对食物摄入的定量测量、无法衡量奥氮平依从性、观察性研究无法排除影响患者决策的混杂因素，以及社会支持、经济负担和心理状态等因素未被测量。
研究结论可翻译为：奥氮平在癌症姑息治疗中是调节恶心和食欲的有用工具，然而其效果是否超越康复环境中为癌症患者提供的物理干预仍不明确。奥氮平在积极癌症康复期间改善功能结局的作用，需要进一步研究专门针对疲劳和肌肉保留的辅助疗法。
