《Cancers》：Real-World Outcomes After Sublobar Resection for Small Node-Negative Lung Adenocarcinoma: SEER Benchmarking and a Clinicopathological Analysis
编辑推荐：
背景：随机对照试验支持对经过选择的周围型小肺癌行亚肺叶切除术，但真实世界结局可能因手术方式、淋巴结评估和病理风险而异。方法：研究人员开展了一项两阶段真实世界分析。第一阶段纳入来自经淋巴结评估的N0M0 SEER队列中22,864例肿瘤≤3 cm的肺腺癌患者。第
背景：随机对照试验支持对经过选择的周围型小肺癌行亚肺叶切除术，但真实世界结局可能因手术方式、淋巴结评估和病理风险而异。方法：研究人员开展了一项两阶段真实世界分析。第一阶段纳入来自经淋巴结评估的N0M0 SEER队列中22,864例肿瘤≤3 cm的肺腺癌患者。第二阶段纳入来自多机构、单中心主导的临床病理学队列中872例淋巴结阴性肺腺癌患者。主要终点为无病生存期（DFS）。结果：在SEER队列中，亚肺叶切除术与较高的全因死亡率（HR 1.31，95% CI 1.23–1.38）和肺癌特异性死亡（HR 1.38，95% CI 1.27–1.51）相关。按手术方式分层后，肺段切除术的效应估计值小于楔形切除术，且在调整淋巴结检出数后效应有所减弱。在临床病理学队列中，主要术后模型显示亚肺叶切除术的DFS风险较高（HR 1.75，95% CI 1.08–2.83），重叠加权后估计值相似（HR 1.75，95% CI 1.08–2.85）。然而，经倾向性评分匹配（HR 1.41，95% CI 0.76–2.63）、限制至60个月（HR 1.09，95% CI 0.58–2.03）或限制至可比随访队列（HR 1.57，95% CI 0.88–2.78）后，该关联在统计学上不再明确。DFS的比例风险假设被违反，晚期估计值基于稀疏的风险集且不稳定。复发关联主要局限于局部区域，且Core-HRPF负荷增加与预后逐渐恶化相关。结论：真实世界亚肺叶切除术是一种异质性暴露。观察到的结局关联因手术方式、淋巴结评估、分析设定和随访时限而异，不应被解释为亚肺叶切除术本质上劣于肺叶切除术的证据。
论文解读：真实世界中小尺寸淋巴结阴性肺腺癌亚肺叶切除术的结局异质性
一、研究背景与问题提出
肺叶切除术联合系统性淋巴结评估长期以来是早期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准外科治疗方式。随着薄层计算机断层扫描（CT）的广泛普及，越来越多的周围型小结节被检出，如何在保留肺实质与确保肿瘤学控制之间取得平衡，成为胸外科实践中的重要议题。两项里程碑式随机对照试验（RCT）重塑了这一领域的证据基础：JCOG0802/WJOG4607L研究显示，对于肿瘤≤2 cm的周围型NSCLC患者，解剖性肺段切除术的总生存期优于肺叶切除术，无复发生存期相近，但局部复发率较高；CALGB/Alliance 140503研究则证实，在术中确认淋巴结阴性的≤2 cm周围型NSCLC患者中，亚肺叶切除术的无病生存期（DFS）非劣于肺叶切除术，总生存期（OS）相当。然而，将RCT结论转化为常规临床实践面临显著挑战：试验参与者经过严格解剖学与临床标准筛选，并接受标准化术中淋巴结评估和规范化手术操作；而真实世界中，亚肺叶切除术的实施人群高度异质，部分患者因高龄、肺功能储备差、衰弱或合并症而接受有限切除。此外，观察性研究常将解剖性肺段切除术与非解剖性楔形切除术合并为单一“亚肺叶切除术”类别，忽视了两者在解剖切除范围、切缘获取、肺门结构处理及淋巴结评估方面的本质差异。因此，真实世界亚肺叶切除术的结局关联可能因手术方式及选择背景而异。基于此，研究人员开展了这项两阶段互补性真实世界分析，旨在区分群体层面的结局关联与详细的临床病理学背景，而非重新检验RCT所回答的非劣效性问题。
二、研究设计与关键方法
本研究采用两阶段互补性真实世界分析框架。第一阶段基于监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库（17个登记中心，2000–2023年，2026年4月发布），纳入2010–2021年间诊断、经严格淋巴结评估确认N0M0（“pN0样”队列）、肿瘤最大径1–30 mm、接受楔形切除、肺段切除或肺叶切除的肺腺癌患者共22,864例，评估OS和肺癌特异性死亡。第二阶段纳入来自四家参与机构（天津市胸科医院为主导机构，天津海河医院、沧州中西医结合医院、北京大学滨海医院）的872例淋巴结阴性肺腺癌患者临床病理学队列（2012年1月至2021年12月），评估DFS、OS、复发模式、淋巴结评估及术后病理风险。统计方法包括多变量Cox比例风险模型、Fine–Gray竞争风险回归、倾向性评分重叠加权（ATO）与倾向性评分匹配（ATT）、60个月限制性分析、限制性平均生存时间（RMST）分析、时间分层Cox分析及Schoenfeld残差比例风险假设检验等。
三、研究结果
3.1 SEER队列特征与群体层面手术结局
SEER严格淋巴结评估N0M0队列共纳入22,864例≤3 cm肺腺癌患者，其中肺叶切除术18,297例、肺段切除术1,556例、楔形切除术3,011例。随访期间共发生6,920例全因死亡，其中3,333例为肺癌特异性死亡。二元分析中，亚肺叶切除术与较高的全因死亡率相关（HR 1.31，95% CI 1.23–1.38），肺癌特异性死亡在原因特异性模型（HR 1.38，95% CI 1.27–1.51）和Fine–Gray模型（sHR 1.33，95% CI 1.22–1.45）中方向一致。肺叶切除术后5年OS为80.7%，亚肺叶切除术后为75.3%；5年肺癌特异性死亡累积发生率分别为10.2%和13.3%。
3.2 手术方式特异性分析与淋巴结检查
手术方式特异性分析显示肺段切除术与楔形切除术之间存在显著异质性。与肺叶切除术相比，肺段切除术的全因死亡率无统计学显著差异（HR 1.07，95% CI 0.97–1.19），肺癌特异性估计值略高于1（原因特异性HR 1.17，95% CI 1.01–1.35；Fine–Gray sHR 1.16，95% CI 1.00–1.34）。相比之下，楔形切除术在三个结局中均表现出更大且更一致的不利关联：全因死亡率HR 1.42（95% CI 1.33–1.51）、原因特异性肺癌死亡HR 1.49（95% CI 1.35–1.64）、Fine–Gray sHR 1.41（95% CI 1.28–1.55）。在具有精确淋巴结检出数的21,649例患者子集中，额外调整淋巴结检出数后，亚肺叶切除术的OS估计值从1.29衰减至1.19，肺癌特异性死亡从1.39衰减至1.26；肺段切除术的OS HR衰减至1.02（95% CI 0.91–1.13），楔形切除术仍为1.27（95% CI 1.18–1.36）。
3.3 临床病理学队列的患者选择与基线特征
在1,332例筛查患者中，460例按预设标准排除，最终纳入872例，其中肺叶切除术755例、亚肺叶切除术117例（肺段切除术37例、楔形切除术80例）。主导机构贡献了805例（92.3%）。亚肺叶切除术患者年龄较大（中位64岁 vs. 61岁）、肿瘤较小（中位1.1 cm vs. 1.8 cm；绝对SMD = 0.957）、病理IA期比例更高（84.6% vs. 73.2%）、Core-HRPF负荷更低（负荷0：76.1% vs. 40.9%；绝对SMD = 0.763）。淋巴结评估差异显著：亚肺叶切除术组中位检查淋巴结站数为3站（肺叶切除组为7站），中位淋巴结检出数为5枚（肺叶切除组为11枚），系统性淋巴结清扫（LND）比例分别为60.7%和98.7%。
3.4 手术范围与DFS和OS的关联
随访期间共发生166例DFS事件和81例死亡。未调整分析中，肺叶切除术与亚肺叶切除术之间无统计学显著差异（DFS HR 1.04，95% CI 0.67–1.62；OS HR 0.83，95% CI 0.41–1.65）。在术后临床病理学调整模型（年龄、性别、肿瘤最大径、Core-HRPF负荷、手术年份）中，亚肺叶切除术与较高的平均随访DFS风险相关（调整后HR 1.75，95% CI 1.08–2.83），但OS HR为1.23（95% CI 0.58–2.61），无统计学显著性。不同分析设定下DFS关联存在差异：重叠加权HR 1.75（95% CI 1.08–2.85）；倾向性评分匹配HR 1.41（95% CI 0.76–2.63）；限制至60个月时HR 1.09（95% CI 0.58–2.03）；限制至可比随访队列时HR 1.57（95% CI 0.88–2.78）。
3.5 DFS关联的非比例性与随访敏感性分析
主要DFS模型中，手术范围的比例风险假设被违反（Schoenfeld残差p = 0.012）。术后0–36个月期间，亚肺叶切除术的DFS HR为0.67（95% CI 0.26–1.71）；36–60个月期间为1.84（95% CI 0.84–4.01）；>60个月的估计值大幅升高但基于稀疏的晚期风险集（60个月时372例处于风险中，后续仅29例DFS事件），仅视为探索性结果。60个月限制性分析中，DFS HR为1.09（95% CI 0.58–2.03），OS HR为1.15（95% CI 0.52–2.51）；协变量调整的60个月RMST差异为1.37个月（95% CI ?0.73至3.46），无统计学显著差异。
3.6 复发模式与局部区域复发
872例患者中记录154例复发、12例复发前死亡、706例无复发存活删失。调整后，亚肺叶切除术与较高的任意复发风险相关：原因特异性Cox HR 1.91（95% CI 1.15–3.15）、Fine–Gray sHR 1.90（95% CI 1.22–2.95）。复发关联主要局限于局部区域：局部区域复发的原因特异性HR为2.51（95% CI 1.42–4.45），Fine–Gray sHR为2.56（95% CI 1.59–4.14）；远处复发的原因特异性HR为0.26（95% CI 0.03–1.90），Fine–Gray sHR为0.24（95% CI 0.03–1.98），但亚肺叶组仅发生1例远处复发，估计值极不精确，不应解释为保护性关联。探索性手术方式特异性分析中，楔形切除术的局部区域复发HR为3.14（95% CI 1.68–5.86），肺段切除术为1.32（95% CI 0.41–4.27）。
3.7 淋巴结评估敏感性分析
在816例接受系统性LND的患者中，调整后DFS HR为2.11（95% CI 1.25–3.58）；在822例≥3个淋巴结站检查的患者中为1.97（95% CI 1.16–3.34）；在770例≥6枚淋巴结检查的患者中为2.01（95% CI 1.09–3.71）；在766例同时满足两项标准的患者中为1.80（95% CI 0.93–3.48）。将淋巴结指标直接加入主要DFS模型后，估计值出现不同程度衰减：加入淋巴结站数HR 1.64、加入淋巴结检出数HR 1.69、加入系统性LND HR 1.67、同时加入站数与检出数HR 1.64。
3.8 Core-HRPF负荷与长期预后
872例患者中，398例无Core-HRPF，204例有1项，270例有≥2项。Core-HRPF负荷与长期结局呈分级关系：负荷0、1、≥2的5年DFS分别为92.1%、83.8%和69.0%，5年OS分别为95.3%、90.7%和84.1%。以负荷0为参照，负荷1的DFS HR为1.78（95% CI 1.12–2.82），负荷≥2的DFS HR为2.86（95% CI 1.89–4.34）；对应OS HR分别为1.69（95% CI 0.85–3.37）和2.96（95% CI 1.60–5.45）。按序变量处理时，DFS每增加一个类别HR为1.68（95% CI 1.37–2.05），OS为1.72（95% CI 1.28–2.31），趋势均具有统计学显著性。手术方式与Core-HRPF的交互作用无统计学显著性（p = 0.518）。
3.9 探索性手术方式特异性生存分析
探索性分析中，肺段切除术的调整后DFS估计值为1.61（95% CI 0.74–3.49），楔形切除术为1.82（95% CI 1.04–3.20）；60个月限制性DFS估计值分别为1.60（95% CI 0.69–3.68）和0.81（95% CI 0.35–1.90）。OS估计值均不精确，尤其以肺段切除术为甚。
四、讨论总结与研究结论
本研究通过两阶段互补性框架，将群体层面的结局关联与临床病理学及手术质量背景相区分。核心发现并非亚肺叶切除术全面劣于肺叶切除术，而是真实世界中“亚肺叶切除术”这一标签合并了结局模式实质不同的手术方式与实施条件。SEER中，楔形切除术的不利关联强于肺段切除术，且调整淋巴结检出数后二元估计值有所衰减；肺段切除术与肺叶切除术的OS无统计学显著差异。临床病理学队列中，接受亚肺叶切除术的患者肿瘤更小、病理分期更早、Core-HRPF负荷更低，但淋巴结评估范围明显不足；未调整的生存曲线无显著差异，术后调整后DFS估计值升高，但该关联随时间非比例变化，60个月限制性分析和RMST分析均无统计学显著差异。复发关联主要局限于局部区域，且在楔形切除术中更为明显。Core-HRPF负荷提供分级术后预后信息，但未检测到与手术范围的显著交互作用。研究结论认为，真实世界亚肺叶切除术是一种依赖于手术方式和实施质量的异质性暴露，应关注手术类型、淋巴结评估和术后病理风险，而不应将所有亚肺叶切除术视为单一类别，也不应据此推断亚肺叶切除术本身存在因果性劣势。该研究发表于《Cancers》。
