《Cancers》：Treatment Outcomes and Toxicity of Cisplatin–Etoposide-Based Regimens and Carboplatin–Paclitaxel as Adjuvant Chemotherapy for Ovarian Adult Granulosa Cell Tumors: A Multicenter Retrospective Cohort Study
编辑推荐：
：
背景/目的： 卵巢成人型颗粒细胞瘤（AGCTs）是一种罕见的性索-间质恶性肿瘤，临床病程呈惰性，并存在持续晚期复发风险。尽管对于部分高危疾病患者会考虑辅助化疗，但由于比较性证据有限，最佳含铂方案仍不明确。本研究比较了博来霉素-依托泊苷-顺铂/依托泊苷-顺铂
：
背景/目的： 卵巢成人型颗粒细胞瘤（AGCTs）是一种罕见的性索-间质恶性肿瘤，临床病程呈惰性，并存在持续晚期复发风险。尽管对于部分高危疾病患者会考虑辅助化疗，但由于比较性证据有限，最佳含铂方案仍不明确。本研究比较了博来霉素-依托泊苷-顺铂/依托泊苷-顺铂（BEP/EP）与卡铂-紫杉醇（CP）在术后辅助治疗中的无病生存期（DFS）、治疗实施情况及毒性。方法： 这项回顾性、多中心、非随机比较性队列研究纳入了2010年至2024年间在土耳其五家三级肿瘤中心接受初次手术并接受辅助含铂化疗的58例AGCTs患者。研究人员根据机构实践和医生判断给予BEP/EP或CP治疗。主要终点为无病生存期（DFS），次要终点包括治疗实施情况和治疗相关毒性。结果： 共纳入58例患者，其中26例接受BEP/EP，32例接受CP。接受CP治疗的患者年龄较大，而保留生育功能手术在BEP/EP组更为常见。中位随访75.5个月后，观察到14例复发；当按照预设的DFS定义将无复发死亡事件纳入后，共发生19例DFS事件。BEP/EP组中位DFS为77.2个月，CP组为126.2个月。两组估计5年DFS率分别为75.5%和83.5%，组间差异无统计学意义（log-rank p = 0.296）。在仅限于年龄和治疗方案的探索性多变量Cox模型中，年龄增长与DFS事件风险升高相关（校正后HR 1.046/年，95% CI 1.011–1.082；p = 0.010），而CP与BEP/EP相比与DFS无显著相关性（校正后HR 0.426，95% CI 0.167–1.083；p = 0.073）。CP组治疗完成率数值上更高（84.4% vs. 69.2%；p = 0.17）。周围神经病变在CP组更常见（p = 0.007），而肾毒性仅发生在BEP/EP组（p = 0.014）。肺毒性仅在含博来霉素的治疗中观察到，1例患者在BEP治疗后发生继发性急性髓系白血病。结论： BEP/EP与CP之间的DFS未检测到统计学显著差异，但观察到不同的毒性模式。鉴于回顾性设计、样本量有限以及潜在的治疗选择偏倚和残余混杂，这些发现应被视为探索性的，不应被解释为两种方案疗效等效的证据。
论文解读
一、研究背景与目的
卵巢成人型颗粒细胞瘤（AGCTs）是一种罕见的性索-间质恶性肿瘤，具有惰性临床病程、总体良好的远期生存率以及持续存在的晚期复发风险。由于复发可能在初次治疗后多年才出现，长期监测至关重要。手术仍是主要治疗手段，但术后辅助化疗的作用，尤其是在早期疾病患者中，仍存在不确定性。由于AGCTs的罕见性，支持术后全身治疗的证据基础有限，主要来源于回顾性系列研究、混合性索-间质肿瘤队列及专家共识，而非前瞻性随机试验。
当前临床指南通常仅推荐对具有较高风险特征的患者（如IC2/IC3期、晚期肿瘤、残留病灶或其他不良临床病理特征）进行辅助化疗。然而，现有数据并不一致，多项针对I期疾病的回顾性研究未能证明辅助化疗能带来明确的生存获益。这一不确定性具有重要临床意义，因为大多数AGCTs患者初诊时为I期，且仅通过手术即可获得良好的长期结局。在此背景下，治疗相关毒性成为术后决策中的关键因素。
传统上，博来霉素-依托泊苷-顺铂（BEP）或选择性病例中的依托泊苷-顺铂（EP）被广泛用于AGCTs的治疗。近年来，卡铂-紫杉醇（CP）的应用日益增多，尤其是对于年龄较大及存在顺铂或博来霉素相关毒性高风险的患者。然而，在辅助治疗背景下这两种方案的比较数据极为有限。鉴于AGCTs缺乏既定的标准辅助方案，需要更多数据来阐明治疗负担与潜在临床获益之间的平衡。该研究旨在比较BEP/EP与CP作为AGCTs患者辅助治疗策略的治疗完成情况、毒性特征、耐受性及复发结局，研究队列以I期疾病患者为主。论文发表于《Cancers》。
二、关键技术与方法
该研究为一项回顾性、多中心、非随机比较性队列研究。研究人员从土耳其五家三级肿瘤中心2010年1月至2024年12月期间的机构病历中回顾性识别患者，共初步筛选560例颗粒细胞瘤患者，经中心层面筛查后，61例接受辅助含铂化疗的患者进入资格评估，最终排除3例临床病史不完整者，纳入58例患者。患者根据机构实践模式和医生判断接受BEP/EP或CP治疗，治疗选择非方案驱动。主要终点为无病生存期（DFS），定义为从初次手术到复发或任何原因死亡的时间。次要终点包括治疗实施结局（计划化疗完成情况、治疗延迟或中断、永久性治疗终止、剂量减少）及根据CTCAE 5.0版评估的治疗相关毒性。统计方法包括卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量，t检验或Mann–Whitney U检验比较连续变量，Kaplan–Meier法估计DFS，log-rank检验进行组间比较，Cox比例风险回归分析评估预后因素。
三、研究结果
基线特征与治疗分配。 58例患者中，26例接受顺铂-依托泊苷为基础方案（23例BEP，3例EP），32例接受CP。CP组患者年龄显著更大（中位51.5岁 vs. 42.0岁；p = 0.031），而保留生育功能手术在顺铂-依托泊苷组更常见（38.5% vs. 15.6%；p = 0.048）。总体而言，39例患者（67.2%）为I期疾病。CP组患者更常接受完整手术分期（65.6% vs. 34.6%；p = 0.034）。两组在绝经状态、合并症、分期、肿瘤减灭状态、肿瘤大小、核分裂指数等方面无显著差异。
无病生存期分析。 中位随访75.5个月，共观察到14例复发（24.1%）。按预设DFS定义纳入无复发死亡后，共发生19例DFS事件（BEP/EP组11例，CP组8例）。BEP/EP组中位DFS为77.2个月，CP组为126.2个月；5年DFS率分别为75.5%和83.5%，组间差异无统计学意义（log-rank p = 0.296）。在仅纳入年龄和治疗方案的探索性多变量Cox模型中，年龄增长与DFS事件风险升高独立相关（校正后HR 1.046/年，95% CI 1.011–1.082；p = 0.010），而CP与BEP/EP相比的DFS差异未达统计学显著性（校正后HR 0.426，95% CI 0.167–1.083；p = 0.073）。敏感性分析（排除残留病灶>1 cm及残留状态未知患者；排除接受EP的3例患者）均未显示组间DFS存在显著差异。
治疗实施情况。 CP组完成全部计划治疗的比例数值上更高（84.4% vs. 69.2%；p = 0.17）。治疗延迟或中断发生率分别为38.5%（顺铂-依托泊苷组）和34.4%（CP组）（p = 0.75）。永久性治疗终止率分别为30.8%和15.6%（p = 0.17）。剂量减少率分别为19.2%和28.1%（p = 0.43），血液学毒性是剂量减少的主要原因。
毒性特征。 血液学毒性发生率两组相当，但≥3级血液学毒性在顺铂-依托泊苷组数值上更常见（26.9% vs. 9.4%，p = 0.10）。周围神经病变在CP组显著更频繁（34.4% vs. 3.8%；p = 0.007），肾毒性仅在顺铂为基础组观察到（19.2% vs. 0%；p = 0.014）。肺毒性仅在23例暴露于博来霉素的患者中观察到2例（8.7%）。≥3级非血液学毒性仅出现在BEP/EP组。1例42岁IIIC期患者在完成4周期BEP后发生继发性急性髓系白血病。
四、讨论与结论
研究讨论指出，两种含铂方案观察到的不同毒性特征与其在妇科肿瘤中公认的不良反应谱一致：周围神经病变与紫杉醇相关，肾毒性为顺铂已知毒性，肺毒性为含博来霉素方案的已知毒性。然而，肺毒性评估仅限于临床记录的症状性事件，未标准化进行系列肺功能检测，亚临床毒性可能被低估。此外，1例患者发生继发性AML，但回顾性记录中缺乏详细潜伏期、累积依托泊苷暴露量及血液学/细胞遗传学信息，无法确立因果关系。
与现有文献相比，随机NRG/GOG II期试验提供了性索-间质肿瘤含铂化疗的最高级别比较证据，该试验中CP的≥3级不良事件少于BEP，但未达到预设的非劣效性标准。本研究补充了专门针对AGCTs术后辅助化疗的多中心真实世界数据。研究结果与越来越多质疑AGCTs辅助化疗获益的回顾性文献一致，尤其是在早期疾病中。SALOME研究及其他回顾性系列研究均未显示辅助化疗能改善I-II期AGCTs的DFS或总生存期，而手术完整性始终是主要预后因素。
研究还讨论了生殖考虑因素，年轻患者接受保留生育功能手术后的辅助化疗可能损害卵巢储备和生育潜力，ASCO指南建议在癌症治疗前讨论生殖风险。此外，研究中部分IA期患者接受了辅助化疗，反映了真实世界临床决策的异质性，医生可能考虑肿瘤大小、核分裂活性、术中发现等因素。对于复发或晚期疾病，放疗、激素治疗（如阿那曲唑、亮丙瑞林）和抗血管生成治疗（贝伐珠单抗）在特定患者中显示出一定活性，但证据有限，不应外推至术后辅助治疗场景。
研究结论。 在这项多中心回顾性队列中，BEP/EP与CP之间的DFS未检测到统计学显著差异，但观察到两种方案的不同毒性模式。鉴于样本量小、DFS事件数有限、非随机治疗分配以及潜在的选择偏倚和残余混杂，这些发现不应被解释为两种方案疗效等效的证据，也不应视为确立了任一方案的优越性。研究结果应被视为探索性和假设生成性的。需要更大规模、风险分层更完善的协作研究来更好地明确AGCTs术后化疗的作用和最佳方案选择。
