《Life》：Oxidative Stress in Animals: A Systematic Analysis from Signaling Pathways to Biological Effects
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氧化应激是由自由基活性氧（ROS）/活性氮（RNS）的产生与抗氧化防御系统之间的失衡所引起，参与动物的生长、发育、疾病发病机制和衰老过程。本综述总结了ROS/RNS过度产生的内源性和外源性触发因素，以及模式动物和细胞模型，同时涵盖氧化应激生物标志物及其检测方法
氧化应激是由自由基活性氧（ROS）/活性氮（RNS）的产生与抗氧化防御系统之间的失衡所引起，参与动物的生长、发育、疾病发病机制和衰老过程。本综述总结了ROS/RNS过度产生的内源性和外源性触发因素，以及模式动物和细胞模型，同时涵盖氧化应激生物标志物及其检测方法。研究人员进一步剖析了三层氧化还原调控网络，重点关注四个核心通路（Nrf2-ARE、NF-κB、MAPK、PI3K/Akt）之间的交互作用，这些通路通过氧化性优应激（oxidative eustress）或氧化性 distress（oxidative distress）决定细胞命运。过量的ROS/RNS会引发不可逆的DNA损伤和代谢紊乱，导致炎症和细胞凋亡。最后，研究人员展望了整合非模式动物和多组学技术以推动氧化应激研究的未来方向。本工作为动物氧化还原生物学研究提供了一个全面的理论框架。
以下是论文主体部分的专业学术总结：
Generation and Triggers of ROS/RNS
Generation Pathways of ROS/RNS：活性氧（ROS）是具有高度反应活性的氧衍生物，包括超氧阴离子（O2•-）、羟基自由基（•OH）和过氧化氢（H2O2）。根据来源，ROS可分为内源性和外源性两类。约90%的内源性ROS来源于线粒体氧化磷酸化过程，其余由非线粒体途径产生，其中最具代表性的是胞质烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶复合体。外源性ROS主要由紫外线辐射、工业化学品和污染物等外源性物质诱导产生。类似地，活性氮（RNS）也可分为内源性和外源性两类，内源性RNS主要通过一氧化氮合酶（NOS）催化合成，其三种主要亚型分别为神经元型nNOS、内皮型eNOS和诱导型iNOS；外源性RNS则源自环境氮氧化物、含氮药物和大气污染物。
Main Triggers of ROS/RNS：氧化应激并非随机事件，而是外源性应激与内源性代谢异常协同作用的结果。外源性触发因素包括重金属、紫外线、化学药物、营养失衡和温度胁迫等。内源性氧化应激主要源于以线粒体功能紊乱为主的细胞内异常代谢，线粒体电子传递链（ETC）的过度电子泄漏产生大量ROS。此外，由细胞内损伤信号激活的炎症级联反应会上调NADPH氧化酶和iNOS的表达，进一步加剧ROS和RNS的生成。衰老、表观遗传异常和抗氧化基因突变也是内源性ROS爆发的主要诱因。
Molecular Regulatory Network of Oxidative Stress
The Generation and Sensing of ROS/RNS：氧化还原平衡被打破后，细胞内氧化还原敏感分子可感知ROS/RNS水平的异常波动。目前已鉴定的核心ROS/RNS传感器可分为四大类：胞质抗氧化通路的初级传感器Keap1（Kelch样ECH关联蛋白1），具有双重传感能力，可响应ROS和RNS修饰；过氧化氢特异性传感分子，主要包括过氧化还原蛋白（Prx家族）、硫氧还蛋白（Trx）和谷氧还蛋白（Grx），它们通过氧化还原中继级联同时发挥抗氧化清除剂和氧化还原信号转导子的功能；细胞器特异性传感器，主要定位于线粒体和内质网（ER），如线粒体中的CHCHD2/CHCHD10蛋白和内质网中的PERK、IRE1α和ATF6三个核心未折叠蛋白反应（UPR）分支；RNS特异性传感分子，依赖甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）感知亚硝基化修饰并启动损伤相关的凋亡级联。
Central Signal Transduction and Integration：Nrf2-ARE信号通路是细胞抗氧化防御的关键调控因子。在氧化应激下，Keap1构象改变释放Nrf2，后者进入细胞核与小肌肉腱膜纤维肉瘤蛋白（sMaf）异二聚化，结合靶基因启动子区的抗氧化反应元件（ARE），上调SOD、CAT、GPX、血红素加氧酶-1（HO-1）等抗氧化酶及谷胱甘肽合成限速酶的表达。值得注意的是，Nrf2激活本身仅是细胞启动抗氧化防御的标志，不能等同于氧化还原稳态的恢复。NF-κB信号通路是连接氧化应激与炎症的中心节点。氧化应激下，ROS介导IKK复合体活化，导致IκB蛋白磷酸化和降解，释放NF-κB二聚体入核，启动TNF-α和IL-1β等促炎介质的转录。值得注意的是，NF-κB可上调NOX家族亚基增加内源性ROS产生，形成“氧化应激-炎症”正反馈循环。MAPK信号通路是氧化应激介导的应激响应激酶模块。在氧化应激下，JNK和p38通路被强烈激活而ERK活性受抑，高浓度ROS抑制MAPK磷酸酶（MKPs），导致JNK和p38持续磷酸化，进而激活促凋亡转录因子c-Jun和p53。与此不同，ERK5主要介导细胞保护和抗氧化防御，其激活高度依赖于c-Src酪氨酸激酶，并通过磷酸化MEF2C上调Nrf2表达。PI3K/Akt信号通路是氧化应激下的促存活通路。正常ROS水平下，PI3K被激活并催化生成PIP3，招募Akt至细胞膜并促进其磷酸化激活。活化的Akt通过磷酸化促凋亡蛋白Bad、抑制半胱天冬酶家族蛋白激活以及触发mTOR通路等多种机制维持细胞存活。这四个通路通过多重反馈和协同机制构成精密的信号整合平台：Nrf2与NF-κB之间存在拮抗关系；PI3K/Akt通路对Nrf2发挥正向调控；MAPK通路实现对p53和Nrf2的双向调节；NF-κB和MAPK在炎症过程中发挥协同放大效应。
Downstream Effector Execution and Physiological Output：过量ROS/RNS对细胞内大分子造成持续性不可逆的氧化损伤。DNA损伤方面，ROS/RNS可直接攻击DNA碱基和脱氧核糖骨架，引起碱基氧化、链断裂和DNA-蛋白质交联，8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）是其特征性标志物。蛋白质氧化方面，蛋白质羰基化是特征性标志，ROS/RNS特异攻击氨基酸残基形成羰基，破坏空间构象，导致酶活性丧失和错误折叠，并形成“蛋白质损伤-ROS加剧”的恶性循环。脂质过氧化方面，主要发生在细胞膜磷脂双分子层中，多不饱和脂肪酸（PUFA）是主要靶点，终产物丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）具有高度细胞毒性，可激活NF-κB等炎症通路，形成“脂质氧化-炎症-氧化应激”恶性循环。
Biological Effects Mediated by Oxidative Stress
Oxidative Eustress：氧化性优应激是动物生命活动中不可或缺的精妙调控机制，其本质在于生理浓度范围内中等水平ROS/RNS发挥的可逆信号转导功能。在细胞层面，过氧化氢在纳摩尔浓度下选择性氧化靶蛋白上的氧化还原敏感半胱氨酸残基，形成可逆氧化还原开关，精确调控NF-κB、MAPK、PI3K/Akt和Nrf2等关键信号级联。在组织和个体层面，氧化性优应激调节多种有益的生理效应，例如线粒体超氧化物在缺氧条件下抑制脯氨酰羟化酶以稳定缺氧诱导因子（HIF），从而触发血管新生和代谢重塑。
Oxidative Distress：氧化性 distress是指动物体内ROS/RNS的产生超出抗氧化系统清除能力的病理状态，导致生物分子的不可逆损伤。与氧化性优应激不同，在氧化性 distress下，ROS无差别攻击DNA、蛋白质和脂质，引发持续的损伤积累、细胞稳态破坏和促炎通路激活，最终导致细胞功能障碍、凋亡或恶性转化。值得注意的是，氧化性优应激与氧化性 distress并非相互排斥，两者之间存在动态转换，这一转换由ROS浓度、暴露时间和细胞类型共同决定。
Future Perspectives
Innovative Construction of Non-Model Animals and Elucidation of Adaptive Mechanisms：目前小鼠和大鼠等模式动物广泛用于氧化应激基础研究，但由于多代人工近交和选育以及标准化实验室饲养，模式动物与非模式动物在氧化还原信号通路和氧化损伤修复效率等生理特性上存在显著差异。利用非模式动物作为研究对象，可从物种特异性和分子机制角度为解读氧化应激调控网络提供新的见解。
Integrating Multi-Omics to Enhance the Precision of Oxidative Stress Network Regulation Studies：氧化应激是一个涉及多个基因、蛋白质和代谢物的复杂多层次调控过程，具有高度的细胞异质性和时空特异性。单一组学技术的应用存在片面局限性。多组学策略整合多个分子层面的数据，可系统描绘氧化应激的精细调控网络，为进一步解析氧化应激分子机制提供了强大的工具集。
