《Diagnostics》：The Structure–Function Link of Ellipsoid Zone Integrity and Outer Retinal Features with Visual Acuity in Dry AMD
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摘要翻译：
背景/目的：本研究旨在评估源于光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）的定量椭圆体区（EZ）完整性指标与视力结局（包括具有临床意义的视力（VA）下降）之间的关联，研究人群为干性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者。方法：这项单中心回顾性图像分析队列纳入了
摘要翻译：
背景/目的：本研究旨在评估源于光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）的定量椭圆体区（EZ）完整性指标与视力结局（包括具有临床意义的视力（VA）下降）之间的关联，研究人群为干性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者。方法：这项单中心回顾性图像分析队列纳入了来自351名中期AMD或萎缩性改变患者的351只眼。使用经认证阅片者验证的基于机器学习的分割平台分析黄斑SD-OCT扫描，以描绘EZ、视网膜色素上皮（RPE）和Bruch膜（BM）。EZ指标包括EZ-RPE厚度（即外节厚度）和EZ衰减，定义为部分衰减（EZ-RPE厚度≤20 μm，异常外节变薄）或完全衰减/缺失（0 μm）。玻璃膜疣体积从RPE-BM间隙量化。VA转换为ETDRS字母评分。采用非参数检验、线性回归和协方差分析（ANCOVA）评估基线OCT指标与基线VA、第2年VA以及≥15个字母VA下降之间的关联。结果：较大的EZ-RPE厚度和较低的EZ衰减与较好的基线VA相关（均p < 0.001），且EZ指标在横断面回归模型中仍保持显著。在188只有第2年随访数据的眼睛中，38只（20%）经历了≥15个字母的VA下降。这些眼睛的基线EZ-RPE厚度显著较低（即异常外节变薄），EZ衰减显著大于未出现此类下降的眼睛（均p < 0.001）。在ANCOVA模型中，EZ指标仍与第2年VA相关（均p < 0.001），而玻璃膜疣体积则无关。结论：定量EZ完整性指标与干性AMD的横断面和纵向视力结局相关。EZ-RPE厚度和EZ衰减可能作为反映光感受器完整性和有临床意义的VA下降风险的临床相关OCT生物标志物。
论文解读：干性AMD中EZ完整性与视力的结构-功能联系
研究背景与目的
年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球老年人不可逆中心视力丧失的首要原因，影响近2亿人。晚期AMD包括地理萎缩（GA）和新生血管性AMD（nAMD），均伴随显著视力损失。尽管近年玻璃体内补体抑制剂获批并可适度减缓GA扩大速率，但目前尚无疗法能够恢复丢失的光感受器或逆转已确立的萎缩。因此，识别高危患者、提供预后信息并作为临床试验敏感替代终点的可靠生物标志物需求迫切。光学相干断层扫描（OCT）可高分辨率显示外层视网膜，其中椭圆体区（EZ）作为光感受器内节的线粒体丰富部分，已成为光感受器完整性的关键标志，其保存状态与视功能密切相关。已有研究表明EZ破坏与微视野计测量的视网膜敏感性降低相关，且常先于完全性视网膜色素上皮和外层视网膜萎缩（cRORA）发生。定量OCT评估EZ完整性包含互补的生物标志物，如EZ-RPE中心厚度（外节厚度指标）、EZ-RPE体积以及部分和完全EZ衰减，可客观、可重复地反映光感受器健康状态。尽管已有研究探讨了EZ完整性与干性AMD视力的关联，但既往研究多评估单一EZ指标，不同定量EZ生物标志物的相对效能尚未系统比较。此外，EZ完整性相对于其他结构性OCT生物标志物（如玻璃膜疣体积和外核层（ONL）-RPE厚度）的独立贡献仍未完全阐明。更重要的是，EZ指标与美国食品药品监督管理局（FDA）认可的≥15个字母视力下降这一临床意义等同三行视力表的功能终点之间的关系尚未充分确立。本研究通过标准化的光谱域OCT（SD-OCT）成像，在中期AMD及萎缩性改变的眼睛队列中系统评估多种定量EZ完整性指标，分析这些生物标志物与横断面及纵向视力结局的相对关联，并评估其与第2年≥15个字母视力下降的关系。
研究设计与方法
该研究为单中心回顾性图像分析，纳入美国克利夫兰诊所科尔眼科研究所的351例患者的351只眼，患者年龄≥55岁，基线确诊为干性AMD，包括中期AMD和OCT定义的萎缩。排除有nAMD病史或证据、基线或随访期间存在视网膜内或视网膜下积液、既往接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、合并其他视网膜疾病、既往玻璃体视网膜手术或OCT图像质量差无法可靠分割者。采用Cirrus HD-OCT 5000（512×128黄斑立方扫描，6×6 mm）获取SD-OCT图像，应用基于机器学习的自动多层分割平台描绘ONL、EZ、RPE和Bruch膜（BM），所有自动分割由认证阅片者在B超扫描层面进行审核，并对分割错误进行人工校正。该分割平台和阅片流程已先前验证，EZ-RPE厚度在干性AMD中具有极佳的阅片者间一致性（ICC 0.967–0.988）。定量OCT指标包括EZ-RPE中心厚度、ONL-RPE厚度、EZ-RPE体积和EZ衰减。EZ衰减定义为分析区域中EZ-RPE厚度≤20 μm（部分衰减）或EZ-RPE厚度=0 μm（完全衰减）的百分比。玻璃膜疣体积从RPE-BM间隙量化。OCT定义的萎缩定义为RPE完全缺失面积≥0.05 mm2（对应最小病变直径250 μm）。指标在中央子区（1 mm直径）、中央黄斑区（2 mm直径）和全黄斑区（6×6 mm黄斑立方，以中心凹为中心）内量化。VA从病历获取，转换为logMAR和ETDRS字母评分。主要结局包括基线EZ指标与基线VA（横断面）、第2年VA以及第2年≥15个字母VA下降（纵向）的关联。统计分析采用非参数检验、Spearman相关、多变量线性回归和Logistic回归、ROC曲线AUC以及ANCOVA模型，调整年龄、性别等协变量。
研究结果
3.1 研究人群。共351只眼符合纳入标准，中位年龄80岁，58%为女性，基线中位VA为76个ETDRS字母（约20/32 Snellen等效），36%的眼存在萎缩。
3.2 横断面EZ完整性与基线VA的关联。按基线VA分层（≥80、>70至<80、≤70 ETDRS字母）时，视力较好的眼在所有EZ指标上均显示更好的EZ完整性。EZ-RPE中心厚度随VA恶化而逐步降低，而完全EZ衰减显著增加，≤70字母组的中央子区中位衰减为36.7%（p < 0.001）。Spearman相关分析显示，VA与EZ-RPE中心厚度、EZ-RPE体积和ONL-RPE厚度呈显著正相关，与EZ衰减指标呈显著负相关（均p < 0.001）。
3.3 横断面多变量分析：EZ完整性与玻璃膜疣体积的差异贡献。在全队列中，EZ-RPE中心子区厚度（CST）、部分EZ衰减和完全EZ衰减均与基线VA显著相关。玻璃膜疣体积在部分模型中也与VA相关。按中央子区萎缩状态分层后，EZ指标在无中央子区萎缩和有萎缩的眼均与基线VA显著相关，而玻璃膜疣体积在任一分层亚组中均与基线VA无显著相关。
3.4 EZ完整性与第2年VA结局的纵向关联。188只眼纳入纵向分析（排除随访期间行白内障手术或缺乏第2年VA数据者）。第2年有38只眼（20%）经历≥15个字母的下降。发生显著视力下降的眼在基线的EZ-RPE中心厚度较低，中央子区和中央黄斑区的部分和完全EZ衰减均显著更大（均p < 0.001）。基线玻璃膜疣体积在两组间无显著差异。Spearman相关分析显示基线EZ指标与第2年VA显著相关。配对基线和第2年OCT图像的纵向变化于补充表中展示。
3.5 第2年视力结局的多变量模型。基础Logistic回归模型（含年龄、性别）对≥15个字母下降的判别力为AUC=0.66。加入EZ-RPE CST（AUC=0.76）、部分EZ衰减（AUC=0.77）或完全EZ衰减（AUC=0.73）均改善了模型判别力，且各EZ指标均独立与≥15个字母下降相关。加入ONL-RPE厚度（AUC=0.69）或玻璃膜疣体积（AUC=0.66）未改善判别力，且两者与≥15个字母下降无显著相关。在ANCOVA模型中（调整基线VA、年龄、性别和玻璃膜疣体积），所有EZ指标均显著与第2年VA相关：EZ-RPE CST为正向关联，部分和完全EZ衰减为负向关联（均p < 0.001），玻璃膜疣体积无显著关联。
3.6 包含ONL-RPE厚度的模型。在基线VA的横断面线性回归模型中，完全EZ衰减和ONL-RPE厚度均与VA显著相关（均p < 0.001）。但在第2年VA的ANCOVA模型中，完全EZ衰减仍显著（p < 0.001），而ONL-RPE厚度无显著关联（p = 0.455）。
讨论与结论
研究表明，定量EZ完整性指标与干性AMD的基线VA及未来VA下降风险均相关。与基线VA最相关的EZ指标是中央子区完全EZ衰减，反映既有的中心凹结构损害；而与第2年视力结局相关的指标则更侧重于残余中心凹结构和部分受损的光感受器区域，如EZ-RPE CST和中央子区部分EZ衰减。这一模式提示，EZ-RPE CST和部分衰减可能代表了结构上易损但仍具功能的光感受器群体，携带未来视力下降的预后信息。空间尺度方面，中央子区指标与VA相关性最强，而全黄斑范围指标可能对依赖旁中心凹和中心凹周围视野的功能领域更有意义。相对于玻璃膜疣体积，EZ完整性在分层分析中始终与视力结局相关，提示EZ完整性更直接反映光感受器结构-功能耦联，而玻璃膜疣体积可能主要代表上游疾病负担。既往研究如Yordi等、Bell等、Pfau等的结果与本研究一致。本研究将EZ完整性与临床意义明确的≥15个字母下降终点相联系，为结构性OCT指标作为临床试验功能性终点提供支持证据。局限性包括回顾性设计、非标准化验光、单中心单设备、2年随访期有限、无法推断因果关系，以及排除白内障手术眼可能引入选择偏倚。综上，反映中心光感受器完整性的EZ指标（EZ-RPE CST和中央子区EZ衰减）与基线视功能和第2年临床意义的视力下降具有稳健关联，EZ衰减指标还提供了关于更广泛黄斑光感受器破坏的补充信息。EZ相关OCT生物标志物在干性AMD的疾病特征刻画和预后评估中具有潜在应用价值，可能有助于患者分层和临床试验终点的选择。该研究发表于《Diagnostics》。
