中国成年人脂肪组织胰岛素抵抗与残余胆固醇之间的非线性关联：一项横断面研究

《Journal of Cardiovascular Development and Disease》：The Nonlinear Association Between Adipose Tissue Insulin Resistance and Remnant Cholesterol in Chinese Adults: A Cross-Sectional Study

　　

背景：脂肪组织胰岛素抵抗（Adipo-IR）是心代谢疾病发病机制中的关键驱动因素。血脂异常，尤其是残余胆固醇（RC）升高，也与心代谢风险密切相关，并已被认为是一种高度致动脉粥样硬化的脂质标志物。尽管已知全身性胰岛素抵抗（IR）与血脂异常和RC升高相关，但Adipo-IR与RC之间的具体关系仍不清楚。本研究旨在探讨Adipo-IR与RC之间的关联及其在不同亚组中的一致性。

方法：研究人员开展了一项横断面研究，纳入6299名中国受试者。采用Logistic回归评估Adipo-IR四分位数与计算所得RC升高之间的关联。使用限制性立方样条（RCS）和两段式模型描述剂量-反应关系。按年龄、性别和体质指数（BMI）进行亚组分析。

结果：Adipo-IR四分位数较高的参与者，其RC、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）升高的风险显著增加（所有趋势p<0.001）。经充分调整后，最高与最低Adipo-IR四分位数相比的优势比（95% CI）分别为：RC 1.90（1.58–2.29），LDL-C 1.76（1.47–2.12），TG 4.74（3.85–5.86）。RCS分析显示Adipo-IR与RC之间存在非线性递增关系（非线性p<0.001）。估计拐点位于Adipo-IR值44.85处，低于该点时存在显著正相关（OR=1.020，p<0.001），而高于该点时则无显著相关性（OR=0.997，p=0.248）。该正相关在年龄、性别和BMI亚组中总体一致，除性别的Q3比较外，交互作用检验均无统计学意义。

结论：在中国成年人队列中，Adipo-IR与升高的计算所得RC呈非线性关联，在估计拐点44.85以下呈正相关。

脂肪组织不仅是能量储存器官，也是重要的内分泌器官。脂肪组织功能障碍的典型表现之一是其对胰岛素的敏感性下降，即脂肪组织胰岛素抵抗（Adipo-IR）。Adipo-IR是2型糖尿病（T2D）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、冠心病和高血压等多种心代谢疾病的病理机制。富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）包括极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）和乳糜微粒残余，其携带的胆固醇称为残余胆固醇（RC）。RC已被证实是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要因果危险因素，并与肥胖、代谢综合征、MASLD及T2D相关。尽管已有研究将全身性胰岛素抵抗（如HOMA-IR）与RC升高联系起来，但Adipo-IR与RC之间的具体关系尚未充分阐明。由于Adipo-IR特异性地反映脂肪组织对胰岛素介导的脂解抑制作用的受损程度，可能为理解RC代谢提供超越传统IR指标的补充信息。因此，研究人员开展了这项研究。

研究人员利用2023年北京朝阳医院健康体检中心的数据，进行了一项横断面研究，纳入了6299名中国成年人。排除了正在服用降脂药物、存在严重肝肾功能障碍、有心血管疾病史、妊娠或哺乳期、血脂数据缺失者。研究计算了RC（=总胆固醇?LDL-C?HDL-C）和Adipo-IR指数（=空腹胰岛素×游离脂肪酸），并通过多变量logistic回归、限制性立方样条（RCS）和两段式模型分析剂量-反应关系，同时按年龄、性别和体质指数（BMI）进行亚组分析。该研究发表于《Journal of Cardiovascular Development and Disease》。

主要方法包括：从北京朝阳医院健康体检中心纳入2023年6299名中国成年受试者，测定空腹血糖、空腹胰岛素、血脂、游离脂肪酸等生化指标。RC按TC?LDL-C?HDL-C公式计算，Adipo-IR指数按FINS×FFA计算，HOMA-IR按标准公式计算，eGFR采用CKD-EPI方程。统计分析采用多因素logistic回归评估Adipo-IR四分位数与升高RC、LDL-C、TG的关联，RCS（3个节点位于10、50、90百分位）探讨剂量-反应关系，两段式回归模型识别拐点，并采用bootstrap估计拐点不确定性。亚组分析按年龄、性别、BMI分层，并通过交互项检验效应修饰。

按RC四分位数划分的基线特征：研究人员发现，随着计算RC四分位数升高，男性比例从52.9%降至37%，平均年龄从42.92岁升至48.74岁，平均BMI从23.86增至25.72 kg/m²。较高RC四分位数者年龄更大，体重、BMI、收缩压、舒张压更高，血脂谱更差（TC、TG升高，HDL-C降低），肝酶（AST、ALT）、血糖指标（HbA1c、FBG）和胰岛素抵抗指数（Adipo-IR、HOMA-IR）均呈递增趋势，而eGFR随RC升高而降低。

Adipo-IR四分位数与血脂异常的关系：多因素logistic回归结果显示，随着Adipo-IR四分位数升高，RC、LDL-C和TG升高的风险均显著增加。在调整年龄、性别、BMI、HbA1c、eGFR和高血压后，最高四分位（Q4）相比最低四分位（Q1）的OR（95% CI）分别为RC 1.90（1.58–2.29），LDL-C 1.76（1.47–2.12），TG 4.74（3.85–5.86），所有趋势p<0.001。

Adipo-IR与升高的RC之间的非线性关联：RCS分析显示，无论是否调整协变量，Adipo-IR与升高RC风险之间均存在显著非线性关系（总体p<0.001，非线性p<0.001）。两段式模型识别出拐点位于Adipo-IR=44.85（bootstrap 95% CI 19.08–67.34）。当Adipo-IR低于44.85时，每增加1个单位，升高RC风险增加2.0%（OR=1.020，95% CI 1.013–1.027，p<0.001）；高于该拐点时，关联无统计学意义（OR=0.997，95% CI 0.992–1.002，p=0.248）。两段式模型拟合优于线性模型（ΔAIC=28.19）。

按年龄、性别和BMI分层的Adipo-IR与RC关联：Spearman相关分析显示，在女性（r=0.192）和男性（r=0.101）、BMI<24 kg/m²（r=0.037）和BMI≥24 kg/m²（r=0.132）、<50岁（r=0.154）和≥50岁（r=0.145）中，Adipo-IR与RC均呈正相关。logistic回归显示，各亚组中最高Adipo-IR四分位相比最低四分位普遍与升高RC风险增加相关。交互检验除性别的Q3比较存在统计学意义（P_interaction=0.007）外，其余均无显著交互作用。

研究讨论指出，这是首次直接探讨Adipo-IR与计算RC之间关联的研究。与HOMA-IR主要基于空腹血糖和胰岛素不同，Adipo-IR反映脂肪组织胰岛素抵抗导致的脂解抑制受损及游离脂肪酸向肝脏的流量增加，可能对VLDL产生和RC代谢具有更直接的意义。机制上，胰岛素抵抗状态下VLDL合成增加、脂蛋白脂酶（LPL）介导的TRL清除受损，可能导致RC积累。非线性饱和现象可能与胰岛素信号通路改变有关，例如Akt介导的AMPK抑制及SREBP-1c活性变化，使肝脂质合成在晚期IR中不再随Adipo-IR升高而增加。研究人员强调，44.85这一拐点仅为研究人群中的统计学阈值，不具有临床诊断意义。亚组分析显示关联在年龄、性别和BMI间总体一致，但女性中可能更强，生物学上可能与脂肪组织功能和脂质储存能力的性别差异有关，但交互证据不足。研究局限性包括：横断面设计不能确立因果关系；可能存在未测量混杂因素；单中心健康体检人群存在选择偏倚；RC为公式计算而非直接测量；RC最高四分位截点为人群特异；结果可能无法推广至其他种族。

总之，研究人员发现，在中国成年人队列中，Adipo-IR与升高的计算所得RC呈非线性关联，在估计拐点44.85以下呈正相关。该发现强调Adipo-IR是与RC相关心代谢风险显著相关的因素。