《Human Genetics and Genomics Advances》：Trio-based GWAS reveals loci associated with different forms of isolated cleft lip
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摘要口面裂（Orofacial Clefts, OFCs）是最常见的颅面先天性缺陷，包含一组具有复杂且异质性病因的多样性特征。口面裂的遗传学研究通常通过将所有病例分层为广泛的诊断类别来应对这种多样性，包括唇裂（CL）、腭裂（CP）和唇腭裂（CLP）。尽管这一策略为口面裂风险提
摘要
口面裂（Orofacial Clefts, OFCs）是最常见的颅面先天性缺陷，包含一组具有复杂且异质性病因的多样性特征。口面裂的遗传学研究通常通过将所有病例分层为广泛的诊断类别来应对这种多样性，包括唇裂（CL）、腭裂（CP）和唇腭裂（CLP）。尽管这一策略为口面裂风险提供了重要见解，但它忽略了每个亚型内部的表现型异质性。唇裂表现出显著的表现型变异，涉及牙槽突受累程度、单侧与双侧性以及左右侧性的差异，这可能反映了不同的病因。鉴于唇裂内部的这种表现型多样性，我们组建了一个多祖先队列，包含837个非综合征性唇裂病例-父母三系，进行全基因组测序和详细表型评估。我们针对整体唇裂以及由牙槽突受累情况（有无牙槽突受累）、单侧与双侧性（单侧和双侧）以及左右侧性（左侧和右侧）定义的14种唇裂亚型，通过传递不平衡检验进行了全基因组关联扫描。我们确定了四个全基因组显著位点。其中两个位点（IRF6和8q24.21）在整体唇裂扫描中均被检测到。PLCB1/PLCB4和MAFB分别在牙槽突裂受累和唇裂左侧偏侧性的扫描中被检测到。这些亚型特异性关联随后通过仅病例比较进行了验证，这些比较反映了牙槽突裂的存在或缺失或唇裂的左侧偏侧性，以确认关联信号对该特定亚型的特异性。我们的结果为先前在主要口面裂类别背景下讨论的位点提供了类内唇裂亚型特异性遗传关联的证据，并证明了细致刻画口面裂亚型以捕捉特征特异性关联的价值。
Noah Herrick|Zeynep Erdogan-Yildirim|Myoung Keun Lee|Sarah W. Curtis|Seth Berke|Grace Brewer|Toby McHenry|Ahmed M. El Sergani|Joel Anderton|Nandita Mukhopadhyay|Jenna C. Carlson|Terri Beaty|Azeez Butali|Carmen J. Buxo-Martinez|Jacqueline T. Hecht|Eric Liao|Lina M. Moreno Uribe|Carmencita D. Padilla|George Wehby|Eleanor Feingold|Mary L. Marazita
