高敏C反应蛋白在心血管-肾脏-代谢综合征谱系中的分布：一项基于美国成年人的全国代表性、调查加权分析

《European Journal of Preventive Cardiology》：High-sensitivity C-reactive protein across the cardiovascular–kidney–metabolic syndrome spectrum: a nationally representative, survey-weighted analysis of US adults

　　

心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征由美国心脏协会（AHA）于2023年定义，并在2026年AHA/美国心脏病学会（ACC）/美国糖尿病协会（ADA）/美国肾脏病学会（ASN）临床实践指南中正式确立，其将过度及功能异常的脂肪堆积、代谢危险因素、慢性肾脏病和心血管疾病整合为一个0–4期的分期框架。功能异常的脂肪组织是CKM病理生理学的核心，其产生的促炎和促氧化介质导致全身性炎症，而这一状态参与了定义更高CKM分期的代谢、肾脏和心血管表现。高敏C反应蛋白（hsCRP）是该炎症负担最易获取的临床指标，已被纳入心血管预防指南。快速增长的美国国家健康与营养调查（NHANES）文献将全身性炎症与CKM综合征联系起来，但主要依赖复合血细胞计数指数，如全身免疫-炎症指数和白细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值，而非单一的指南推荐的急性期生物标志物；很少有研究在全国代表性、调查加权样本中将hsCRP映射到完整的0–4期谱系。研究人员假设，在多变量调整后，hsCRP与CKM分期严重程度仍呈现分级关联。 研究人员分析了NHANES 2015–2018空腹子样本，这是一个复杂的多阶段概率样本，代表美国成年人。这一时间窗口是唯一连续的NHANES期间，其中标准化的hsCRP测量（于2015–2016年引入）与CKM分期所需的详细处方药数据相重合，因为2019–2020年的数据收集因新型冠状病毒病（COVID-19）中断，且2021–2023年周期缺乏药物名称数据。根据既定惯例，hsCRP > 10?mg/L的参与者（n = 425）被先验排除，因其可能反映急性而非慢性炎症；分析样本共包含4315名成年人。心血管-肾脏-代谢0–4期依据AHA框架进行操作化定义，使用了体检和实验室数据、2021年无种族偏倚的慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）肌酐方程以及改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）白蛋白尿标准；研究人员的分期再现了先前发表的全国CKM分期分布。高敏C反应蛋白以连续变量（每1?mg/L）、以2?mg/L一级预防切点进行二分类，以及按临床类别（<1、1–3和≥3?mg/L）进行建模。由于AHA CKM分期构成一个有序但非等距的临床层级结构，完全调查加权的比例优势模型无法稳定收敛，因此主要分析采用调查加权的多项逻辑回归模型对五级分期变量进行分析，从中推导出分期特异性比值比（每个分期与前一个相邻分期比较，例如1期 vs. 0期）；该设定允许hsCRP关联在不同分期之间自由变化，并使用固定的、不重叠的参照组估计每个对比。作为敏感性分析以评估对模型设定的稳健性，研究人员还在独立的调查加权二元逻辑回归模型中拟合了有序分期的累积二分类变量（分期 ≥ k vs. 分期 < k）；该设定估计hsCRP与处于或超过每个严重程度阈值的几率的关联，使用合并的低分期参照组，提供比相邻分期对比更大、更稳定的比较组。两种设定均纳入了NHANES分层、初级抽样单位和空腹子样本权重，并调整了年龄、性别、种族和民族、教育水平、收入、心率、血压、总胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素、吸烟和体力活动；缺失协变量通过链式方程多重插补处理。为了评估CKM分期相关的心血管代谢协变量可能造成的过度调整，研究人员还拟合了最小调整模型，仅包括人口统计学和社会经济学协变量、吸烟和体力活动。分析使用了公开、去标识的数据，无需机构审查委员会批准。 加权样本代表了212,847,593名美国成年人（平均年龄48.0岁；50.2%为女性；平均hsCRP 2.40?mg/L）。调查加权的CKM分期患病率分别为0期10.4%、1期25.8%、2期50.6%、3期4.2%和4期9.0%。未加权的分析样本包括4315名成年人（0–4期未加权n分别为347、946、2,247、256和519）。平均hsCRP在各分期中逐步上升（分别为1.09、2.06、2.75、2.80和2.79?mg/L；趋势检验P < 0.001），最大的增幅出现在0期到1期之间（+0.97?mg/L；+89%），该分期定义为过度或功能异常的脂肪堆积，此后进入平台期。 在主要的相邻分期多项逻辑模型中，hsCRP的关联在1期 vs. 0期中最强[hsCRP ≥ 2 vs. <2?mg/L：比值比（OR），1.76；95%置信区间（CI），1.50–2.06；每1?mg/L：OR，1.26；1.20–1.32]。随后的相邻分期关联普遍较小，且因hsCRP设定而异：对于二分类设定，2期 vs. 1期（OR，1.25；1.04–1.50）和3期 vs. 2期（OR，1.34；1.12–1.60）的关联仍然显著，而连续设定仅在2期 vs. 1期中显著（OR，1.06；1.05–1.08），在3期 vs. 2期中不显著（OR，1.06；0.98–1.15）；两种设定在4期 vs. 3期中均为零效应（二分类OR，0.94；0.79–1.13；每1?mg/L OR，1.02；0.98–1.05）。 作为敏感性分析，累积阈值模型使用独立参数化重现了这一模式：hsCRP ≥ 2 vs. <2?mg/L与CKM分期 ≥ 1的2.5倍较高几率（OR，2.54；1.64–3.95）和分期 ≥ 2的55%较高几率（OR，1.55；1.18–2.04）相关，但在分期 ≥ 3（OR，1.37；0.98–1.92）或 ≥ 4（OR，1.32；0.92–1.91）时无统计学显著性。由于该设定中的参照组汇集了所有较低分期且在每次阈值处组成发生变化，这些估计值并非分期特异性；在分期 ≥ 3处的非显著累积估计值与显著的2期 vs. 3期多项逻辑对比（OR，1.34；1.12–1.60）之间的明显不一致反映了这种估计目标差异，而非相互矛盾的结果。每升高1?mg/L的hsCRP在分期 ≥ 1至 ≥ 4的累积OR分别为1.45（1.27–1.65）、1.13（1.06–1.21）、1.07（1.01–1.13）和1.06（1.00–1.14）。在临床类别中（参照组 <1?mg/L），hsCRP ≥ 3?mg/L在分期 ≥ 1、≥2和≥3中分别带来4.48倍、2.13倍和1.48倍的较高几率（95% CI，2.71–7.43；1.60–2.84；1.04–2.11），而中间类别1–3?mg/L仅在分期 ≥ 1中独立显著（OR，2.11；1.29–3.42）。最小调整模型在两种设定中均重现了这一模式，在较低阈值处点估计值略大；例如，在CKM分期 ≥ 3时，最小调整估计值达到显著性（OR，1.43；95% CI，1.05–1.94），而完全调整估计值则未达到（OR，1.37；0.98–1.92），全文报告的是作为更保守设定的完全调整模型。 在这项全国代表性分析中，hsCRP沿AHA CKM谱系逐步升高，并与1期 vs. 0期的关联最强且独立，在更高分期处的相邻分期关联普遍较小，且因hsCRP设定而异。这一模式在生物学上是合理的：由hsCRP反映的脂肪组织衍生的白细胞介素-6被认为是CKM病理生理学中的早期炎症扰动，而在晚期阶段，炎症成为几种相互竞争的病理之一。除了竞争性病理生理学之外，有几个因素可能导致晚期阶段关联减弱。首先，3期参与者数量较少（未加权n = 256）导致置信区间更宽，检测早期阶段所观察到的量级关联的能力有限，因此向零效应的衰减可能部分反映了不精确性。其次，在较高CKM分期更常用的药物，包括他汀类药物、肾素-血管紧张素系统抑制剂和降糖药物（如二甲双胍和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂），可降低hsCRP，并可能在晚期疾病中掩盖关联。第三，较高分期包含了临床异质性表型；例如，4期集合了冠心病、心力衰竭、卒中和外周动脉疾病，这可能稀释了分期特异性的炎症信号。未测量的混杂因素也可能在不同分期之间对估计值产生差异性影响。这一梯度与Li等人的前瞻性数据一致，其中hsCRP与死亡率的关联在早期CKM分期中最陡峭，在晚期疾病中减弱，并且与一项英国生物银行队列广泛一致，在该队列中CKM 2–4期相对于0期携带显著升高的全因死亡率风险，这强调了炎症性和整体性CKM负担的预后权重可能在分期连续体中存在分歧。 研究人员的发现扩展了快速增长的NHANES文献，该文献主要通过复合血细胞计数指数研究了CKM综合征中的炎症：全身免疫-炎症指数显示与CKM综合征及其组成部分呈分级、剂量-反应性关联，白细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值在CKM 0–4期中升高。研究人员的分析不同之处在于量化了一个单一的、标准化的急性期反应物，其反映肝脏白细胞介素-6信号传导而非细胞指数，并通过分期解析的对比对正式的AHA分期进行建模，从而将最强的hsCRP关联定位于最早的CKM分期而非晚期疾病。 在解释这些发现时应考虑到标志物与中介因子之间的区别。高敏C反应蛋白主要是一种生物标志物而非已确认的因果因子；孟德尔随机化不支持循环C反应蛋白在心血管疾病中的因果作用，且经过验证的治疗靶点位于上游，即hsCRP所反映的白细胞介素-1β/白细胞介素-6轴，抗炎治疗已在二级预防中被证明可对其进行调节。因此，高敏C反应蛋白最适合作为可修饰炎症通路的可及替代指标，支持其在早期CKM风险评估中的潜在评估价值，以及作为可能的疾病严重程度标志物，而非其本身作为治疗靶点。未来的研究有必要确定在整个CKM连续体中hsCRP反映了哪些上游炎症驱动因素，特别是在最早阶段的胰岛素抵抗和功能异常的脂肪堆积。 由于研究设计为横断面，所有估计值反映的是单个时间点的关联，不能确定炎症是否先于、驱动或预测CKM的发生或进展。其他局限性包括单次hsCRP测量，而指南分类推荐两次；AHA 2期的临床异质性；以及急性或慢性感染可能造成的残余混杂。相邻分期多项逻辑模型也比合并的累积设定估计更多的参数，因此在分期特异性样本量较小的阶段（0期和3期的未加权n分别为347和256）相应精度较低，因此3期 vs. 2期和4期 vs. 3期的对比应谨慎解读。 在一个全国代表性的美国成人样本中，hsCRP沿AHA CKM谱系逐步升高，并且与最早的CKM分期进展关联最强且独立。这些发现支持将炎症纳入基于分期的早期CKM风险分层，这与2026年AHA/ACC/ADA/ASN指南中对早期CKM识别的强调一致，并为沿着CKM连续体进行针对炎症的预防的前瞻性和干预性研究提供了人群层面的依据。

论文解读：高敏C反应蛋白在心血管-肾脏-代谢综合征谱系中的分布

研究背景与问题提出

心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是美国心脏协会（AHA）于2023年提出的整合性概念，并于2026年被AHA/美国心脏病学会（ACC）/美国糖尿病协会（ADA）/美国肾脏病学会（ASN）临床实践指南正式采纳。该框架将过度及功能异常的脂肪堆积、代谢危险因素、慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病（CVD）统一纳入一个0至4期的分期体系。功能异常的脂肪组织是CKM病理生理的核心环节，其释放的促炎和促氧化介质驱动全身性炎症，而炎症状态被认为是推动CKM分期进展的关键机制之一。高敏C反应蛋白（hsCRP）是目前临床上最便捷的反映炎症负担的指标，已被纳入心血管预防指南。然而，既往基于美国国家健康与营养调查（NHANES）数据库探讨炎症与CKM关系的研究，大多依赖于复合血细胞计数指数（如全身免疫-炎症指数、白细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值），而缺乏直接使用指南推荐的单一急性期生物标志物hsCRP的分析。更重要的是，很少有研究在具有全国代表性且经调查加权处理的样本中，将hsCRP系统地映射到AHA定义的完整0至4期CKM谱系上。因此，研究人员开展此项研究，旨在检验hsCRP水平与CKM分期严重程度之间是否存在独立的分级关联。

研究方法与技术路线

研究人员利用了NHANES 2015–2018周期的空腹子样本数据，该数据集覆盖了美国成年人群，且是唯一同时具备标准化hsCRP测量（始于2015–2016年）与CKM分期所需详细处方药信息的连续NHANES周期。最终分析样本排除了hsCRP > 10 mg/L（可能反映急性炎症）的个体后，共纳入4315名成年人。研究的关键技术方法包括：依据AHA框架对CKM 0–4期进行操作化定义，使用2021年无种族偏倚的慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）肌酐方程估算肾小球滤过率（eGFR），并采用改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）白蛋白尿标准进行分期判定。在统计分析方面，由于CKM分期为有序但非等距的临床层级结构，传统的调查加权比例优势模型无法稳定收敛，因此研究人员采用调查加权的多项逻辑回归模型作为主要分析方法，计算各相邻分期之间的分期特异性比值比（OR）。此外，还进行了累积二分类逻辑回归作为敏感性分析，以评估结果的稳健性。所有模型均进行了全面的人口学、社会经济及心血管代谢指标的协变量调整，并对缺失数据采用了链式方程多重插补处理。

研究结果

hsCRP水平随CKM分期逐步升高

研究发现，在加权样本中，平均hsCRP水平从0期的1.09 mg/L逐步上升至4期的2.79 mg/L（趋势检验P < 0.001）。值得注意的是，最大增幅出现在从0期到1期的过渡中，增加了0.97 mg/L（+89%），而1期正是由过度或功能异常脂肪堆积所定义的分期。此后，hsCRP水平在2至4期之间趋于平台期。

hsCRP与早期CKM分期进展关联最强

在主要的多项逻辑回归模型中，hsCRP（≥2 vs. <2 mg/L）与1期对比0期的关联最为强烈（OR = 1.76；95% CI 1.50–2.06）。后续相邻分期之间的关联普遍减弱：2期对比1期（OR = 1.25；1.04–1.50）和3期对比2期（OR = 1.34；1.12–1.60）仍有统计学意义，而4期对比3期的关联则为零效应（OR = 0.94；0.79–1.13）。连续变量模型（每增加1 mg/L）也呈现出类似的模式。

累积阈值模型证实主要发现

敏感性分析中，累积二分类逻辑模型显示，hsCRP ≥ 2 mg/L与处于或超过CKM 1期的几率增加2.54倍相关（OR = 2.54；1.64–3.95），与处于或超过2期的几率增加55%相关（OR = 1.55；1.18–2.04），但在更高级别分期（≥3期和≥4期）的关联未达到统计学显著性。临床类别分析进一步表明，hsCRP ≥ 3 mg/L相对于<1 mg/L，在处于或超过1期、2期和3期时均表现出显著增高的几率。

结论与讨论

本研究在一项全国代表性的美国成人样本中发现，hsCRP水平沿AHA定义的CKM谱系呈阶梯式升高，且与最早的CKM分期进展（即从0期到1期）存在最强且独立的关联。这一发现具有重要的生物学和临床意义。从病理生理角度看，hsCRP作为肝脏对脂肪组织来源的白细胞介素-6（IL-6）信号的响应产物，其早期显著升高符合炎症是CKM早期驱动因素的假说。而在更高级别分期，由于多种病理机制（如血流动力学改变、纤维化等）共同参与，炎症的相对贡献可能被稀释。此外，晚期患者常用药物（如他汀类、SGLT2抑制剂等）的hsCRP降低效应，以及晚期分期内部的高度临床异质性，也可能是导致关联减弱的原因。研究强调，hsCRP主要作为一种反映可干预炎症通路（如IL-1β/IL-6轴）的生物标志物，而非直接的致病因子。因此，其价值在于辅助早期CKM风险分层和监测疾病严重程度，而非作为治疗靶点本身。研究的局限性包括横断面设计无法推断因果关系、单次hsCRP测量、以及部分分期样本量较小导致的统计效力不足。研究结论指出：hsCRP沿AHA CKM谱系逐步升高，并且与最早的CKM分期进展关联最强且独立。这些发现支持将炎症纳入基于分期的早期CKM风险分层，这与2026年AHA/ACC/ADA/ASN指南中对早期CKM识别的强调一致，并为沿着CKM连续体进行针对炎症的预防的前瞻性和干预性研究提供了人群层面的依据。该论文发表于《European Journal of Preventive Cardiology》。