综述：基于平面手性[2.2]对环芳烷的配体在不对称催化中的最新进展

《CHINESE CHEMICAL LETTERS》：Recent advances in planar chiral [2.2]paracyclophane-based ligands for asymmetric catalysis

　　

摘要

平面手性[2.2]对环芳烃（PCP）已成为手性配体设计中一种具有潜力的特权骨架，其独特的刚性和精确的立体控制能力使其区别于经典手性骨架。2019年至2026年期间，该领域经历了快速发展，涌现出大量结构各异的基于PCP的配体，并将其应用范围远远拓展至经典不对称加氢之外。然而，这一重要时期仍缺乏一篇专门且系统性的综述来批判性地审视其底层设计原则。本综述按照配位模式对这些配体进行系统分类，并批判性地审视了支配其催化性能的核心结构–活性关系。我们指出了关键的未解决挑战，包括缺乏通用的模块化合成方法、地球丰产金属催化的前景广阔但 largely 未充分探索的领域，以及关于多个手性元素之间协同作用的机制洞察不足，并提出了下一代平面手性催化剂的合理发展路线图。借鉴手性配体设计中已建立的原则，我们提供了前瞻性的视角，探讨如何将PCP配体从实验室新奇物推进为广泛适用的合成工具。

引言

对特权手性骨架的合理设计构成了不对称催化领域进步的基础[[1], [2], [3]]，因为手性配体直接决定了金属催化转化的活性和立体选择性[4,5]。经典手性骨架，包括联芳基骨架（例如，Binap）[6]、平面手性茂金属（例如，Josiphos）[7,8]和螺环骨架（例如，SIPhos）[9]，已成为该领域的基石，并广泛应用于手性药物、农药和精细化工产品的工业合成中（图1A）。然而，这些骨架每一种都存在内在局限性。联芳基配体容易发生热消旋化。茂金属基系统需要双取代才能建立平面手性，这通常需要多步合成。螺环结构通常需要较长的从头制备过程。新兴骨架并非旨在取代这些经过验证的平台，而是通过独特的手性框架、不同的配位模式和专门的立体控制特性与之互补，继续吸引着日益增长的关注[10]。

[2.2]对环芳烃（PCP）[11]是一种刚性环状骨架，由两个面对面堆叠的苯环通过两个乙烯桥连接而成。在非对称取代后[12]，它可产生构型稳定的平面手性[[13], [14], [15]]。值得注意的是，仅需一个取代基即可打破对称性并锁定手性构型，这相对于茂金属基系统而言是一项明显优势。该骨架卓越的化学稳定性、高度可调的位阻和电子性质，以及特征性的跨环π–π相互作用，共同赋予了极其精确的立体控制能力[[16], [17], [18], [19], [20]]。尽管PCP衍生配体已被研究了数十年，但2019年至2026年期间见证了新结构、催化应用以及光氧化还原协同催化和地球丰产金属催化等新兴系统的快速扩展。本综述对这些进展进行了全面且系统的概述，按照配位模式对配体进行分类，提炼出最先进PCP基配体的核心设计逻辑，并阐明了将塑造该领域下一阶段发展的未解决挑战和具有潜力的方向。

章节片段

PCP骨架的结构特征

PCP骨架具有独特结构特征，使其区别于经典手性框架。其两个苯环被乙烯桥锁定在面对面堆叠的几何构型中，具有刚性的层间距离约为3.1 ?，并且旋转受限。这种排列方式创造了一个预组织的手性环境，并得到跨环π–π相互作用的增强。[21] 非对称取代打破了分子对称性，产生了稳定的平面手性。在Cahn–Ingold–Prelog

含磷PCP配体

含磷配体是最早开发和研究最为广泛的平面手性PCP基催化剂类别。其中，C₂对称双膦配体PhanePhos[[25], [26], [27], [28], [29], [30]]是唯一实现工业化应用的PCP衍生手性配体，已被用于降压药物阿利吉仑[31]和降糖药物阿格列汀[32]关键中间体的工业生产。在2019年之前，研究

含氮PCP配体

含氮PCP配体已成为其含磷类似物的一种多功能补充，特别是在镍、铜和锰等地球丰产金属催化的转化中。根据供体原子组合，这些配体可分为两类：N,N-双齿和N,O-异双齿。其设计理念的核心在于利用PCP骨架的平面手性，同时整合额外的手性元素以实现协同立体控制。

超越传统配体：新兴的PCP基催化剂

除作为离散的手性配体之外，PCP骨架还被重新利用为构建手性催化剂的核心结构元素。这一新兴范式解决了传统配体系统的一个根本局限：手性骨架仅通过配位金属的供体原子间接影响催化循环。通过将PCP刚性的、预组织的平面手性环境直接嵌入催化活性金属中心，这些体系实现了

总结与展望

本综述批判性地回顾了2019年至2026年间出现的用于不对称催化的平面手性PCP基配体，按配位模式进行分类，重点探讨其设计原则、结构–活性关系和催化性能。在过去七年中，该领域已从对经典PhanePhos基元的边际修饰，发展到理性构建新架构、利用地球丰产金属和光氧化还原协同

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张佩超：写作–审阅与编辑，写作–原创草稿。张文文：调查。赵庆杰：调查。邹燕：写作–审阅与编辑。张军亮：写作–审阅与编辑。

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海军军医大学（第二军医大学）药学部，教育部医药基础研究与创新中心，上海 200433，中国