PNAS：新的人工智能模型绘制了数十亿年的蛋白质进化图

包括东京科学研究所地球生命科学研究所（ELSI）在内的一个国际研究小组开发了一种蛋白质语言模型，该模型汇集了关于蛋白质的两个基本信息来源：它们的氨基酸序列和它们的三维结构。

　　

该模型为研究人员提供了一种新的方法来绘制蛋白质宇宙之间的关系，并研究数十亿年来蛋白质是如何进化的。

该研究由海法大学的Rachel Kolodny教授和博士候选人Guy Yanai，特拉维夫大学的Nir Ben-Tal教授和研究生Gabriel Axel以及ELSI的特聘副教授Liam M. Longo领导。Kolodny还花了5个月的时间作为访问研究员在ELSI开发分析新模型的方法。研究结果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

成千上万的蛋白质家族负责执行活细胞内的几乎所有功能。进化生物化学的一个基本问题是这些蛋白质是如何相互联系的，以及它们最初是从哪里来的。

传统上，科学家们根据蛋白质的亲缘关系将它们分成等级，有点像生物的属和种分类。这些精心设计的系统包含了数十年的科学知识，但人工智能的进步正在创造新的方法，探索浩瀚的蛋白质宇宙中的关系。

蛋白质语言模型可以将蛋白质转换成称为“嵌入”的数字表示。我们可以把这种嵌入想象成一种邮政编码：具有相似属性的蛋白质往往会收到附近的地址。然后，研究人员可以将这些关系可视化，从而绘制出一幅“蛋白质世界地图”。

然而，有一个复杂的问题。蛋白质的氨基酸序列和三维结构都包含信息，两者之间的关系并不直接。序列不相关的蛋白质有时会产生相似的结构，而相似甚至相同的序列会产生非常不同的结构。

大多数蛋白质语言模型分别研究蛋白质序列和结构。即使使用这两种信息的模型也不一定将同一蛋白质的序列和结构放在蛋白质图谱上的同一位置。

研究人员开发了一种称为对比学习序列结构（CLSS）的模型，旨在为蛋白质的序列和结构表示产生高度相似的嵌入。

CLSS使用一种称为对比学习的方法。在训练过程中，模型接收蛋白质序列及其相应的结构，并学习对序列-结构对产生相似的嵌入，同时分离不相关的对。结果是一个共享的地图，其中一个蛋白质表示在蛋白质世界地图中占据相似的位置，而不管它的序列或结构是否被使用。

与其他先进的蛋白质语言模型相比，CLSS成功地将序列和结构信息结合在一个内聚图中。它的表示也密切再现了专家管理的ECOD和CATH蛋白质分类系统中记录的关系，尽管这些分类在训练期间没有提供给模型。

该模型在分类测试中也表现出色，表明结合序列和结构信息可以产生更多信息的蛋白质表示。

“这为我们提供了一种同时通过序列和结构来观察蛋白质宇宙的方法，而不是将它们视为独立的世界。令我们特别兴奋的是，我们有可能利用这些地图揭示传统方法难以识别的大规模进化模式。” ELSI特聘副教授Liam M. Longo说。

大多数现有的蛋白质语言模型需要一个完整的序列或结构来产生有意义的表示。CLSS表明，在许多情况下，短序列片段可以与完整的序列和结构一起有意义地定位。

蛋白质片段对理解进化尤为重要。在整个进化史上，蛋白质的小片段被反复使用和重新排列，有些甚至可能是最早的蛋白质结构域的基石。类似的片段出现在其他不同的蛋白质中，因此可以为古代进化关系提供线索。

CLSS绘制的图谱还揭示了蛋白质空间中更广泛的模式。例如，当研究人员在地图上覆盖生物特性时，与有机辅因子相关的蛋白质集中在特定区域，而金属结合蛋白质分布更广泛。

这些模式说明了全球蛋白质图谱不仅可以用来对蛋白质进行分类，还可以用来探索它们的序列、结构、功能和进化史之间的关系。

最终，研究人员设想统一的序列结构表示为数据库搜索、蛋白质工程和进化轨迹重建开辟了新的可能性。通过将不同种类的生物信息带入同一张地图，CLSS提供了另一种方法来探索今天生命中发现的蛋白质多样性是如何在近40亿年的进化中出现的。