女性癌症幸存者的生育率：一项基于台湾人群的研究

《PLOS One》：Rates of childbirth in female cancer survivors: A population-based study in Taiwan

　　

摘要 背景：随着癌症生存率的提高，越来越多的在育龄期确诊的女性面临着潜在的生育功能损害。然而，在亚洲地区，关于癌症诊断后生育情况的人群为基础的证据仍然有限。 方法：研究人员通过关联台湾癌症登记库、出生通报登记库和死亡登记库，开展了一项全国性的队列研究。共纳入72,929名在≤39岁时确诊癌症的女性，对其进行随访以识别后续的活产事件。采用竞争风险方法估计诊断后首次活产的累积发生率。使用原因特异性Cox模型评估预测因素。通过将观察到的出生数与按年龄和日历年份标准化的一般人群预期出生数进行比较，计算标准化生育比（SBR）。 结果：总体而言，9.8%的女性癌症幸存者在诊断后至少有过一次活产。5年、10年和15年累积发生率分别为6.4%、10.7%和13.9%。与一般人群相比，幸存者的出生数约为预期的一半（SBR = 0.50；95% CI，0.49–0.51）。不同癌症类型之间存在显著异质性：甲状腺癌和皮肤癌幸存者的生育能力保留最为完好，而宫颈癌、子宫癌、乳腺癌、白血病和中枢神经系统癌症幸存者的生育能力则显著降低。诊断时年龄较大和接受化疗与生育可能性降低密切相关。 结论：在这项大规模的全国性研究中，台湾女性癌症幸存者的生育率显著降低，且因癌症类型、诊断年龄和治疗方式的不同而存在显著差异。这些发现提供了来自亚洲背景的强有力的人群层面证据，并强调了早期生育咨询和改善肿瘤生殖护理可及性的必要性。

《PLOS One》论文解读：台湾女性癌症幸存者生育率的全国性队列研究

一、研究背景与问题提出

癌症可在儿童期及育龄期被诊断。2022年，台湾女性新发癌症病例共计62,994例，其中0-14岁儿童170例，15-39岁青少年和年轻成人4,036例，占所有新诊断病例的6.7%。随着癌症检测和治疗技术的持续进步，台湾的生存率显著改善：女性5年生存率从2002年确诊者的53.2%提升至2018年确诊者的65.5%。随着越来越多患者存活超过诊断期，越来越多的儿童、青少年和年轻成人癌症幸存者面临癌症及治疗带来的长期和晚期效应，包括慢性健康状况、继发恶性肿瘤、生育功能受损、心理社会挑战和经济毒性。

生育是育龄期癌症确诊患者的核心关切。许多癌症相关治疗——包括化疗、放疗和外科手术——可显著损害生殖功能。因此，将生育力保存早期整合到治疗计划和生存护理中至关重要。美国临床肿瘤学会（ASCO）2025年指南为成人和儿童人群提供了全面的循证建议，强烈强调临床医生应在治疗开始前讨论潜在的不孕风险，及时转诊至生殖专科医生，并提供适合年龄和性别的生育力保存选项。

来自西方国家的以人群为基础的研究一致显示癌症幸存者的生育能力降低。瑞典一项登记研究报告，幸存者与一般人群相比生育可能性低27%；苏格兰数据显示后续妊娠概率降低38%；美国北卡罗来纳州一项针对女性青少年和年轻成人幸存者的研究发现，其生育率仅为年龄和种族匹配的无癌症女性的55%。然而，来自亚洲人群（包括台湾）的可比数据仍然有限。

在台湾，为加强对癌症患者的生殖支持并减少经济障碍，卫生福利部于2025年9月启动了全国性的生育力保存补贴试点项目。此前，与医源性不孕相关的生育力保存补贴由地方政府管理，导致获取方面的显著地区差异。在新政策下，对于年龄18-40岁患有乳腺癌或血液系统恶性肿瘤的患者，国家项目在性腺毒性治疗开始前覆盖女性患者的卵母细胞冷冻保存和男性患者的精子冷冻保存。鉴于台湾缺乏癌症诊断后生育的以人群为基础的数据，研究人员开展了一项全国性的、基于登记库的队列研究，以检查台湾女性在≤39岁癌症诊断后活产的累积发生率，并评估不同癌症类型、诊断年龄、日历时期、城市化水平和癌症治疗之间的差异。

二、主要技术方法

本研究为全国性、基于登记库的回顾性队列研究。数据来源于台湾多个全国性登记库的关联：台湾癌症登记库（1979-2022年，记录所有新发癌症病例的诊断类型和日期、居住地及首程治疗）、出生通报登记库（2001-2023年，记录活产信息）和台湾死亡登记库（至2023年）。研究经台南国立成功大学医学院附设医院机构审查委员会批准。研究纳入72,929名在≤39岁时确诊首次浸润性癌症的女性。随访自癌症诊断日期开始；对于15岁前确诊者，随访自15岁开始。女性被随访至以下最早事件：诊断后首次活产、49岁或2023年底。排除随访不足一年的女性，以确保所有记录的活产代表严格在诊断后生存期内的新受孕。采用SAS 9.4软件，使用PROC LIFETEST以死亡作为竞争事件估计5年、10年和15年首次活产累积发生率；使用PROC PHREG拟合原因特异性Cox模型，获得风险比（HR）和95%置信区间（CI）；采用间接标准化法计算标准化生育比（SBR），即癌症女性观察到的活产数与按年龄和日历年份标准化的一般人群预期活产数的比值。

三、研究结果

（一）癌症女性的特征

研究纳入72,929名女性癌症幸存者。五种最常见的癌症类型为乳腺癌（29.5%）、甲状腺癌（18.5%）、卵巢癌（6.0%）、宫颈癌（5.9%）和结直肠癌（5.4%）。近半数女性（46.6%）在35-39岁之间确诊。大多数诊断发生在2001-2022年间，仅2.4%在2000年或之前确诊。总体而言，43.6%的女性居住在城市地区，45.5%接受了化疗。

（二）癌症诊断后首次生育

在72,929名癌症幸存者中，7,179名（9.8%）在癌症诊断一年或更长时间后至少有过一次活产。中位随访时间为7.6年。在7,179名诊断后有活产的女性中，从诊断到首次活产的中位时间为4.3年。总体而言，诊断后活产的5年、10年和15年累积发生率分别为6.4%、10.7%和13.9%。

不同癌症类型的诊断后生育可能性差异显著。15年累积发生率最高的是甲状腺癌（25.9%）、皮肤癌（25.3%）、口腔癌和咽癌（23.3%）以及淋巴瘤（21.6%）的幸存者，而最低的发生率出现在宫颈癌（4.9%）和子宫癌（5.4%）的幸存者中。

多变量原因特异性Cox模型显示，以乳腺癌为参照，皮肤癌（调整后HR [aHR] = 2.17；95% CI，1.90–2.49）、甲状腺癌（aHR = 2.08；1.94–2.24）、泌尿及其他生殖系统癌症（aHR = 2.06；1.75–2.42）以及口腔癌和咽癌（aHR = 2.03；1.75–2.35）幸存者的后续生育可能性显著更高。相比之下，宫颈癌（aHR = 0.71；0.61–0.83）和子宫癌（aHR = 0.72；0.61–0.85）幸存者的可能性显著降低。

生殖潜力也随诊断年龄而变化。与0-14岁确诊者相比，15-19岁（aHR = 1.95；1.62–2.35）、20-24岁（aHR = 2.82；2.37–3.35）、25-29岁（aHR = 3.14；2.66–3.72）和30-34岁（aHR = 1.64；1.38–1.94）确诊的女性生育可能性更高，而35-39岁确诊的女性可能性显著降低（aHR = 0.36；0.30–0.43）。关于治疗，与单纯手术相比，化疗与后续生育降低48%相关（未调整HR = 0.52；0.49–0.55）。

（三）癌症诊断后的所有生育

在≤39岁确诊癌症的女性中，活产数显著少于基于台湾一般人群的预期值，总体SBR为0.50（95% CI，0.49–0.51），表明诊断后生育减少50%。皮肤癌（SBR = 0.77；95% CI，0.69–0.84）和甲状腺癌（SBR = 0.73；95% CI，0.70–0.75）幸存者的生育率最接近背景人群，而宫颈癌（SBR = 0.26；95% CI，0.23–0.29）、子宫癌（SBR = 0.27；95% CI，0.24–0.31）和乳腺癌（SBR = 0.33；95% CI，0.31–0.35）幸存者的生育可能性最低。白血病（SBR = 0.35；95% CI，0.32–0.39）以及眼、脑和其他神经系统肿瘤（SBR = 0.31；95% CI，0.27–0.35）的比值同样较低。

诊断年龄呈明显梯度。青少年期（15-19岁）确诊的幸存者SBR最高（0.80；95% CI，0.74–0.86），其次为20-24岁确诊者（0.72；95% CI，0.69–0.76）。SBR随诊断年龄增长而稳步下降，35-39岁确诊女性最低（0.24；95% CI，0.23–0.26）。按治疗分层时，仅接受手术治疗的女性生育可能性最高（SBR = 0.63；95% CI，0.61–0.65），接受化疗者最低（SBR = 0.35；95% CI，0.34–0.36）。

四、讨论与结论

讨论总结：本研究是台湾首个全国性的关于癌症诊断后生育的队列研究。研究发现与欧洲和北美的以人群为基础的证据基本一致，通常报告癌症后妊娠或生育减少20%-50%，且因癌症类型存在显著差异。不同癌症类型间的异质性可能反映疾病预后和治疗相关性腺毒性的差异。涉及盆腔或生殖器官的手术和放射治疗可能损害受孕或妊娠能力，而全身治疗——特别是烷化剂和造血细胞移植的预处理方案——已知会减少卵巢储备。诊断年龄成为生育可能性的主要决定因素，反映了与年龄相关的卵巢储备下降以及生殖生命周期后期生育更多子女意愿的降低。非生物学和社会心理因素也影响癌症后的生育，包括对复发的恐惧、对遗传性或妊娠并发症的担忧、经济压力和关系不稳定。这些发现对临床护理和政策具有重要启示：生育力降低应被视为年轻女性癌症的常见晚期效应；生育咨询应整合到所有育龄患者的常规护理中；在临床适当时，应在治疗开始前讨论保留生育功能的手术和生育力保存（如卵母细胞或胚胎冷冻保存）。台湾政府最近推出的补贴计划使患有乳腺癌和血液系统癌症的年轻人能够获得生育力保存服务，有助于减少经济障碍。研究优势包括全国性、以人群为基础的设计、大样本量以及癌症、出生和死亡登记库的近乎完整关联。局限性包括缺乏诊断时胎次、婚姻状况、社会经济因素、生育意愿以及生育力保存或辅助生殖技术使用信息；治疗信息仅为宽泛类别；无法评估癌症复发、活产前妊娠或台湾境外出生；最近时期确诊的女性随访时间较短。

研究结论翻译：总之，在台湾≤39岁确诊癌症的女性中，活产数显著少于预期，其中白血病、中枢神经系统癌症、乳腺癌和妇科癌症幸存者以及较晚育龄期确诊者的缺陷最大。与国际证据一致，研究结果强调了治疗相关性腺毒性、诊断年龄和非生物学因素对癌症后生育可能性降低的综合贡献。需要系统的肿瘤生殖咨询、生育力保存和生殖护理的可及性，以及纳入详细临床、治疗和社会心理数据的研究，以支持这一不断增长的幸存者群体做出知情决策并改善生殖结局。该论文发表于《PLOS One》。