蚊子是地球上最致命的动物，而埃及伊蚊 (Aedes aegypti) 是其中最危险的之一。它寻找人类并传播登革热、寨卡、基孔肯雅热和黄热病等疾病的非凡能力依赖于二氧化碳 (CO2)。虽然其他气味、热量和视觉线索也起作用，但二氧化碳扮演着特殊角色，激活蚊子并使其对我们的人类存在敏感 [1]。感觉系统如何通过单一化学线索实现如此强大的行为反应，一直是一个长期存在的问题。
在昆虫嗅觉系统中，感觉信息从嗅觉感觉神经元 (OSNs) 传递到触角叶，在那里，前馈兴奋性突触将信号中继给投射神经元，并进一步传至大脑高级中枢 (图 1A)。遇到宿主的蚊子不仅检测到二氧化碳，还检测到复杂的皮肤气味混合物。当多个 OSNs 同时被激活时，它们会激活抑制性局部神经元，这些神经元投射回 OSN 轴突末梢，通过 OSNs 中表达的 GABA 受体抑制突触输出 (图 1B)。这种负反馈抑制了大多数共激活的 OSNs——这是一种除法式归一化机制，通过缩小传入信号以保留系统的动态范围 [2–4]。本质上，通过降低整体敏感性，侧向抑制确保了气味之间的细微差异仍然可辨，同时防止系统饱和，即使在气味强度很高的情况下也是如此。
(A) 表达相同受体的昆虫嗅觉感觉神经元 (OSNs) 汇聚到触角叶中的单个嗅小球 (圆圈) 上，在那里它们与投射神经元 (PNs) 形成突触。本研究关注两种电路模式：递归的 OSN 到 OSN 连接 (用于信号放大) 和前馈的 OSN 到 PN 连接 (用于信息中继)。(B) OSNs 也与抑制性局部神经元 (LNs) 形成突触。当多个 OSNs 同时被激活时，它们招募局部神经元介导全局侧向抑制以实现除法式归一化。在蚊子中，二氧化碳感知和气味感知的 OSNs 都表达 GABA 受体 (可能位于其轴突末梢)，使其易受此抑制影响。只有二氧化碳感知的 OSNs 表现出强烈的递归连接，这放大了它们的输出信号并保护其免受除法式归一化的影响。(C) 在蚊子二氧化碳感知 OSNs 之间观察到强烈的递归连接，但在果蝇的二氧化碳感知或气味感知 OSNs 中均不存在。图片改编自 Bao 及其同事 [5]。
这提出了一个潜在问题：如果除法式归一化对二氧化碳信号的抑制与背景气味一样大，蚊子可能无法被充分激起来寻找宿主。在《PLOS Biology》的一项新研究中，Bao、Alford 及其同事利用高分辨率连接组揭示了二氧化碳电路如何克服这一难题 [5]。
利用自动化连续切片透射电子显微镜，作者重建了由上颚须 OSNs 支配的三个嗅小球的电路，包括二氧化碳反应性嗅小球和两个接收气味感知 OSNs 输入的相邻嗅小球。他们的发现揭示了与标准嗅觉电路架构的显著偏离。与气味感知对应物相比，二氧化碳敏感的 OSNs 之间形成了数量异常多的递归或互反突触 (图 1B)。事实上，这些二氧化碳神经元相互之间发送的信号比它们向前发送至目标投射神经元的信号还要多。可以将其想象成一个回声室：二氧化碳信息在同一些神经元之间反弹，然后才被传递到链的下一环节。这种内置的“回声”创造了一个专门接线以放大即使是微弱二氧化碳气味的电路——将细微的线索转化为强烈而响亮的警报。
为了理解这个回声室的功能意义，团队构建了一个计算模型。他们的模拟表明，递归连接不仅仅是一个解剖学上的奇趣，而是一种在嘈杂的嗅觉世界中可靠检测二氧化碳的计算策略。没有放大，弱信号就会淹没在背景气味中；有了放大，检测就变得稳健。然而，模型也揭示了一种权衡：递归放大增加了敏感性，但也提高了误报的风险。这表明蚊子的神经线路被配置为优先检测二氧化碳——一个对生存至关重要的行为生态学线索——而非辨别。
该研究的意义超越了一张简单的接线图。作者鉴定了一种支撑这种递归信号传递的潜在解剖学特化：这些突触处存在带状前突触结构。这些结构是脊椎动物感觉系统中持续和分级突触囊泡释放的标志 [6]，此前从未在无脊椎动物中被发现。它们出现在蚊子二氧化碳 OSNs 之间的突触处，表明这是一种趋同进化而来的稳健突触传递机制。作者还提供了转录组证据，表明这些 OSNs 表达烟碱型乙酰胆碱受体，支持这些递归连接是兴奋性的可能性。
更广泛的含义是什么？首先，电路逻辑并非仅由气味分子或受体身份决定。果蝇和蚊子都使用直系同源受体检测二氧化碳 [7]，但它们的电路架构却大相径庭。与蚊子的二氧化碳嗅小球不同，果蝇的二氧化碳嗅小球 (或气味感知嗅小球) 缺乏密集的递归连接 (图 1C)。这可能反映了它们截然相反的行为生态学角色：果蝇将 ab1C OSNs 检测到的二氧化碳解释为警报线索并避开它，而蚊子将完全相同的气体解释为唤醒线索，利用它来锁定宿主 [7]。形态学加强了这种差异：蚊子二氧化碳感知神经元的感受表面比果蝇对应物大约 6 倍 [8,9]，这可能提高了二氧化碳敏感性。换言之，果蝇和蚊子检测到相同的二氧化碳线索，但它们的二氧化碳感知神经元的接线和形态截然不同，各自反映了其物种特定的行为生态学需求。
值得注意的是，在果蝇和 (可能) 蚊子中，二氧化碳感知嗅小球设法逃脱了除法式归一化——但它们是通完全不同的方式做到的。果蝇通过下调其二氧化碳感知嗅小球上的 GABA 受体来实现这一点，有效地使其免受侧向抑制 [4]。相比之下，蚊子保持正常的 GABA 受体表达水平，并且可能仍然易受侧向抑制影响，但预计递归连接会放大信号以绕过除法式归一化。同一个嗅小球目标通过如此截然不同的策略——受体调节与电路工程——避开了相同的约束，这令人惊叹，并值得未来进行关于其生理意义的比较研究。
展望未来，这项工作开辟了多条新途径。最紧迫的优先事项是功能验证：尽管与果蝇相比，蚊子的技术挑战更大，但实验应确认二氧化碳感知嗅小球规避了除法式归一化，并测试干扰递归连接是否会损害二氧化碳检测。在电路层面，全脑连接组将阐明二氧化碳如何与其他宿主线索整合。最终，跨性别和具有不同宿主偏好的蚊子物种的比较连接组学可能揭示递归连接在吸血蚊子中是否被广泛保守。
目前，Bao、Alford 及其同事提供了一份连接组蓝图，解释了致命的蚊子如何以极其灵敏的感知检测到我们的存在。通过揭示二氧化碳电路不仅仅是一个中继站，而是一个放大的回声室，他们揭示了一种关键的电路策略，并为关于大脑如何优先处理关键生存线索的新问题打开了大门。
