《PLOS Global Public Health》：Growth and cognition over eight years in three sites of the MAL-ED cohort study
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本研究旨在探讨低资源环境中2岁、5岁及6–8岁时的身高是否与学龄期认知发育相关。部分研究报告显示，实现追赶生长的儿童认知评分有所改善，而其他研究则未发现改善。研究人员假设，持续性发育迟缓与认知功能呈负相关，而经历追赶生长的儿童将表现出更好的认知能力。在巴西、南
本研究旨在探讨低资源环境中2岁、5岁及6–8岁时的身高是否与学龄期认知发育相关。部分研究报告显示，实现追赶生长的儿童认知评分有所改善，而其他研究则未发现改善。研究人员假设，持续性发育迟缓与认知功能呈负相关，而经历追赶生长的儿童将表现出更好的认知能力。在巴西、南非和坦桑尼亚的MAL-ED（Malnutrition and Enteric Disease，营养不良与肠道疾病）队列中完成了6–8岁时的随访人体测量和认知评估。语义流畅性（Semantic Fluency）、音位流畅性（Phonemic Fluency）和推理能力（Reasoning Skills）分别采用发育神经心理学评估（Developmental NEuroPSYchological Assessment, NEPSY）和瑞文彩色渐进矩阵（Raven Coloured Matrices, RCM）进行评估。根据2岁、5岁及6–8岁时的发育迟缓状况，将生长轨迹分为持续发育迟缓（Persistently Stunted）、早期追赶生长（Early Catch-up）、晚期追赶生长（Late Catch-up）和从未发育迟缓（Never Stunted）四类。采用多变量线性回归（Multivariable Linear Regression）估计线性生长、发育迟缓及追赶生长与6–8岁认知功能之间的关系。发育迟缓患病率随每次随访评估而下降，从2岁时的40.1%降至6–8岁时的13.4%。各年龄点的身高均与认知功能呈负相关（语义流畅性：0.2个z分数，95%置信区间CI：0.1, 0.3）。持续性发育迟缓与6–8岁时认知评分降低相关（语义流畅性：-0.4个z分数，95% CI：-0.8, -0.03）。与持续发育迟缓儿童相比，早期追赶生长（语义流畅性：-0.4个z分数，95% CI：-0.6, -0.1）和晚期追赶生长（语义流畅性：-0.4个z分数，95% CI：-0.8, -0.1）均未表现出认知评分的改善。2岁时的线性生长仍然是儿童晚期认知发育的重要指标。鉴于追赶生长并非始终伴随认知功能的改善，减少早期发育迟缓的努力应持续推进。
**论文解读：MAL-ED队列中生长发育与认知功能的八年随访研究**
**一、研究背景与问题提出**
儿童早期认知功能是预测未来职业成就和学习潜力的关键指标。在中低收入国家（Low- and Middle-Income Countries, LMICs），儿童认知发育受到2岁前多种早期暴露因素的影响，包括母乳喂养、营养状况、肠道感染、母亲受教育程度及社会经济地位相关因素。然而，婴幼儿时期的认知功能难以精确测量，而此时恰恰是低资源环境暴露可能产生最大影响的窗口期。因此，早期体格生长评估常被用作儿童发育的替代指标，其中2岁时的线性生长（Linear Growth）因与后期认知功能的既定关联及数据采集的便捷性，已成为预测学龄期认知功能的常用指标。
发育迟缓（Stunting）定义为年龄别身高z分数（Height-for-Age Z-score, HAZ）低于-2。2020年全球0–4岁学龄前儿童中22%存在发育迟缓，拉丁美洲和加勒比地区为11%，撒哈拉以南非洲达32%。本研究涉及的巴西、南非和坦桑尼亚0–4岁儿童发育迟缓率分别为6%、23%和32%。环境因素如肠道感染与营养不良和生长缺陷密切相关，亦可能导致认知缺陷。关于2岁以后追赶生长（Catch-up Growth，即既往发育迟缓儿童通过补偿性生长使身高恢复正常）对认知功能的影响，现有研究结论存在矛盾：部分研究报告追赶生长有助于防止额外的认知缺陷，而另一些研究则未发现2岁以后生长与认知评分之间存在关联。6–8岁正值学龄初期，是儿童学习能力形成的关键阶段，在此时期评估认知功能具有重要价值。
基于上述背景，研究人员利用MAL-ED（Malnutrition and Enteric Disease）多国队列中巴西福塔莱萨、南非文达和坦桑尼亚海多姆三个研究站点从出生至学龄期的纵向数据，系统探讨了儿童期多个时间点的发育迟缓与学龄期认知评分之间的关系。研究假设持续性发育迟缓与认知功能呈负相关，而经历追赶生长的儿童将表现出认知功能的改善。
**二、研究设计与关键技术方法**
本研究依托MAL-ED原始队列研究，该研究在八个低资源环境中从出生至2岁收集肠道感染、营养、环境特征、生长和认知结局数据。研究对象纳入标准为出生后17天内入组，排除早产（胎龄<37周）、低出生体重（<1500克）、双胎及母亲年龄<16岁的婴儿。在6–8岁时，巴西、南非和坦桑尼亚三个站点完成了额外的人体测量和认知数据采集，最终纳入451名儿童进行分析。
认知评估方面，采用发育神经心理学评估（Developmental NEuroPSYchological Assessment, NEPSY）子测试评估语义流畅性和音位流畅性，采用瑞文彩色渐进矩阵（Raven Coloured Progressive Matrices, RCM）评估推理能力。NEPSY测试要求儿童在一分钟内列举尽可能多的动物和食物名称（语义流畅性），以及以字母S和F开头的单词（音位流畅性）；RCM测试为非语言视觉推理评估，适用于跨文化和缺乏正规教育的人群。所有原始评分转换为z分数以便跨参与者及站点比较。
生长发育测量方面，使用测量板获取入组时和24个月的身长（cm），使用身高计获取5岁和6–8岁的身高（cm），并根据WHO生长标准转换为z分数。根据2岁、5岁和6–8岁三个时间点的发育迟缓状况，将儿童分为四组：从未发育迟缓（三个时间点均未发育迟缓）、持续发育迟缓（三个时间点均发育迟缓）、早期追赶生长（2岁时发育迟缓但5岁及6–8岁时未发育迟缓）和晚期追赶生长（2岁和5岁时发育迟缓但6–8岁时未发育迟缓）。13名不符合上述分类模式的儿童（占2.8%）被排除。
协变量包括儿童年龄、入组体重（作为出生体重的替代指标，转换为z分数）、性别、母乳喂养状况（出生6个月内母乳喂养天数百分比）、研究站点、母亲受教育程度（年）、母亲身高（cm）以及综合社会经济状况指标WAMI评分（Water/sanitation, Assets, Maternal education, and Income score）。采用多变量线性回归估计线性生长、发育迟缓及追赶生长与6–8岁认知功能之间的关系，所有模型中将研究站点作为固定效应以控制站点间的聚集性和变异性。
**三、主要研究结果**
**（一）发育迟缓患病率与人口学特征**
研究纳入451名同时拥有人体测量数据和NEPSY或RCM评分的儿童。巴西站点儿童平均年龄较小，坦桑尼亚站点WAMI评分较低。发育迟缓率随时间推移呈下降趋势：2岁时为40.1%（n=181），5岁时为22.8%（n=101），6–8岁时降至13.4%（n=59）。坦桑尼亚站点持续性发育迟缓率最高，6–8岁时仍有29.0%的儿童发育迟缓（占该时间点三个站点全部发育迟缓儿童的79.7%）。巴西站点从未发育迟缓的儿童比例最高（96.3%，n=104）。在2岁时发育迟缓的儿童中，29.5%（n=124）在6–8岁时实现了追赶生长。三个站点中，早期追赶生长（19.7%，n=83）多于晚期追赶生长（9.7%，n=41）和持续性发育迟缓（12.4%，n=52）。
**（二）身高与认知评分的关联**
2岁时年龄别身长z分数（Length-for-Age Z-score, LAZ）每增加1个标准差，与语义流畅性评分提高0.2个z分数（95% CI: 0.1, 0.3）和推理能力评分提高0.1个z分数（95% CI: 0.01, 0.2）相关。音位流畅性呈现类似趋势但未达到统计学显著性。5岁和6–8岁时HAZ的效应估计值大小相似且具有统计学显著性。在二分法发育迟缓分析中，2岁时发育迟缓与语义流畅性（-0.3个z分数，95% CI: -0.6, -0.1）和推理能力（-0.3个z分数，95% CI: -0.5, -0.1）评分降低相关；5岁和6–8岁时发育迟缓虽呈现相似程度的缺陷，但未达到统计学显著性。
**（三）追赶生长与认知功能的关联**
与从未发育迟缓的儿童相比，持续性发育迟缓儿童语义流畅性评分显著降低（-0.4个z分数，95% CI: -0.8, -0.03）。晚期追赶生长儿童的语义流畅性（-0.4个z分数，95% CI: -0.8, -0.1）和推理能力（-0.4个z分数，95% CI: -0.8, -0.1）评分亦显著低于从未发育迟缓组。早期追赶生长儿童同样表现出语义流畅性（-0.4个z分数，95% CI: -0.6, -0.1）和推理能力（-0.3个z分数，95% CI: -0.6, -0.04）评分的显著降低。各生长类别与音位流畅性的关联方向相似但未达到统计学显著性。值得注意的是，早期追赶生长和晚期追赶生长组的认知评分与持续发育迟缓组相当，均未恢复至从未发育迟缓儿童的水平。
**四、讨论与结论**
本研究发现，各年龄点的二分法发育迟缓与较低的认知评分之间存在一致关联，验证了发育迟缓与认知功能呈负相关的假设。然而，与假设相反的是，无论是早期还是晚期追赶生长，均未能改善认知评分——经历追赶生长的儿童与持续发育迟缓儿童具有相似的认知评分，均显著低于从未发育迟缓的儿童。这表明2岁时的发育迟缓是学龄期认知功能的重要预测标志，即使后续实现追赶生长，早期发育迟缓对认知的负面影响仍可能持续。
本研究结果支持现有文献中关于生长不良与较低认知评分相关的证据，并与MAL-ED 5年随访研究的发现相互印证——该研究同样报告早期持续性发育迟缓与认知评分降低相关，且早期发育迟缓但5岁时恢复的儿童仍显著低于从未发育迟缓者。然而，本研究结果与部分报告追赶生长可减轻认知延迟的研究存在差异。Koshy等人发现9岁时实现追赶生长的儿童认知测试评分高于持续发育迟缓者，而本研究中追赶生长并未带来认知评分的改善。这种差异可能部分归因于样本量限制及各站点间的内在差异。
关于干预策略，Prado等人在2019年的荟萃分析中指出，线性生长和认知发育共享部分风险因素（包括营养），但线性生长的改善并不始终伴随认知的改善；照护干预（Caregiving Interventions）对神经发育评分的影响大于单纯营养干预。因此，尽管确保儿童在整个儿童期达到生长标准十分重要，但生命前2年提供适当的照护刺激对于预防未来认知延迟可能更为关键。
**研究结论（翻译）：** 综上，研究人员发现，在营养不良和肠道感染的环境中，从儿童早期到学龄期的发育迟缓和追赶生长均与较低的认知评分相关。追赶生长各组之间的效应量差异极小。在这项对451名从出生随访至学龄期儿童的研究中，无论是否实现早期或晚期追赶生长，2岁时的发育迟缓始终是认知功能较差的标志。
