肥胖与感染相关死亡率：126000名墨西哥成人的孟德尔随机化研究

《International Journal of Epidemiology》：Adiposity and infection-related mortality: Mendelian randomization study of 126?000 Mexican adults

　　

背景：不同肥胖标志物与感染相关死亡之间的因果关联仍不确定。研究人员估计了遗传预测的肥胖性状与126491名墨西哥成人感染相关死亡之间的终生关联。

方法：使用跨族裔工具变量对体重指数（body mass index，BMI）、脂肪质量百分比（fat-mass percentage，FM%）、腰围和臀围进行孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR），以评估其对35–74岁感染相关死亡（总体及六种感染亚型）的因果效应。多变量MR用于评估独立关联。

结果：遗传工具解释了肥胖标志物1.6%–3.5%的方差，且其与标志物的关联强度在男性和女性中相似。在超过20年的随访中，35–74岁共发生2592例感染相关死亡。遗传预测的肥胖与感染死亡强烈相关，其中FM%的关联最强[每1个标准差（standard deviation，SD）升高的风险比（hazard ratio，HR）为2.54；95%置信区间（confidence interval，CI）1.91–3.38]，臀围最弱（HR 1.61；95% CI 1.30–2.01）。关联在六种亚型间一致：呼吸系统；泌尿道；胃肠道；脓毒症；皮肤、骨骼和结缔组织；以及其他感染。对于BMI和FM%，相互调整腰围和臀围后关联减弱近三分之一。对于腰围，调整BMI和臀围后关联减弱超过一半，而对于臀围，相互调整BMI和腰围后关联几乎消失。敏感性分析支持主要结论。

结论：较高的肥胖水平与墨西哥成人感染相关死亡风险升高存在因果关系。降低墨西哥人群肥胖水平的策略可能有助于降低感染死亡率。

肥胖与感染死亡因果关联的孟德尔随机化研究解读

全球超过20亿人超重或肥胖，感染每年导致约1600万人死亡。肥胖可能通过促进2型糖尿病、慢性炎症和免疫功能障碍等机制增加感染易感性，但观察性研究易受残余混杂、反向因果和回归稀释偏倚的影响。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）利用遗传变异作为工具变量，可强化因果推断。然而，已有MR研究多集中于欧洲人群、仅关注体重指数（body mass index，BMI），且结果差异大。墨西哥是全球肥胖、2型糖尿病和感染死亡率最高的国家之一，因此在该人群中评估不同肥胖标志物的因果效应具有重要公共卫生意义。研究人员利用墨西哥城前瞻性研究（Mexico City Prospective Study，MCPS）中126491名35–74岁成人的数据，采用MR方法系统评估了遗传预测的BMI、脂肪质量百分比（fat-mass percentage，FM%）、腰围和臀围与总体及特定感染相关死亡率的关联，成果发表于《International Journal of Epidemiology》。

该研究的关键技术方法如下：MCPS为一项从墨西哥城Coyoacán和Iztapalapa两个地区招募、随访中位数20年的前瞻性队列。研究人员使用来自跨族裔全基因组关联研究的遗传工具（BMI相关单核苷酸多态性724个、FM%相关636个、腰围相关521个、臀围相关651个），构建等位基因评分。采用单样本MR的Wald比率法，分别估计男女效应后通过逆方差加权合并；线性回归评估遗传评分与对应肥胖标志物的关联，Cox模型评估遗传评分与感染死亡风险的关联，并调整年龄和遗传主成分。同时进行多变量MR（多变量孟德尔随机化）以相互调整其他肥胖标志物，并开展多种敏感性分析（如限制不相关个体、替代MR方法、非线性MR等）。

研究人群与基线特征：在126491名遗传分析参与者中，平均年龄51岁，68%为女性，平均土著美洲血统比例为67%，19%患有糖尿病。男性平均BMI为28.0 kg/m²，女性为29.7 kg/m²；男性FM%为29%，女性为43%；男性腰围为96 cm，女性为93 cm；男性臀围为101 cm，女性为107 cm。生活方式方面，男性吸烟和饮酒比例高于女性，但教育程度和规律运动比例也更高。

肥胖的遗传工具：遗传工具解释了对应肥胖标志物1.4%–3.5%的方差，F统计量介于565–3100，表明工具变量强度高。除糖尿病外，这些工具与吸烟、饮酒、教育等基线特征基本无关。BMI和FM%的遗传工具均显著预测糖尿病，符合已知的生物学路径。每个遗传评分与其预测标志物的关联呈连续线性，且男女强度相似，表明遗传工具适用于两性。

遗传预测的肥胖与感染相关死亡率：中位随访20年，共发生2592例感染相关死亡。遗传预测的肥胖标志物每升高1个标准差（standard deviation，SD）均与感染死亡风险增加显著相关：FM%的风险比（hazard ratio，HR）为2.54（95%置信区间（confidence interval，CI）1.91–3.38），腰围为2.17（95% CI 1.66–2.84），BMI为2.10（95% CI 1.67–2.62），臀围为1.61（95% CI 1.30–2.01）。男女结果高度一致。六个感染亚型（呼吸系统、泌尿道、胃肠道、脓毒症、皮肤骨骼结缔组织、其他）均观察到相似方向关联，其中呼吸道感染死亡占最大比例（1641例）。

相互调整其他肥胖标志物的影响：在多变量MR中，臀围与感染的关联在调整BMI和腰围后减弱超过80%，提示其关联主要由其他肥胖标志物介导或混杂。BMI和FM%在调整腰围和臀围后，关联仅减弱不到三分之一；FM%仍保持独立强关联（HR=1.93，95% CI 1.36–2.73），提示全身性脂肪比例可能是更核心的致病因素。

特定感染亚型：FM%与六种感染亚型的关联强度相似，均呈显著正相关。腰围与呼吸道感染的关联弱于其他亚型，而BMI和臀围在各亚型中的关联分布与整体结果一致。亚组分析显示，FM%的关联在年龄较大及土著美洲血统比例最高的人群中较弱，但在不同居住区、吸烟、饮酒和运动水平间无显著差异。

敏感性分析：限制到无三等亲关系个体后结果基本不变。两样本MR方法（逆方差加权、MR-PRESSO、加权中位数、MR-Egger）估计方向一致，但效应量较主分析温和。非线性MR分析支持遗传预测肥胖与感染死亡之间呈对数线性关系，未发现明显非线性偏离。

讨论部分总结：该研究提供了强有力的证据，表明遗传预测的肥胖与墨西哥成人感染相关死亡之间存在因果关联。效应量高于欧洲人群研究，可能反映了墨西哥更高的肥胖和糖尿病患病率，以及糖尿病作为重要中介因素的作用。此外，长期终生暴露的遗传效应可能大于观察性分析中的短期效应。机制上，肥胖可能通过代谢紊乱、慢性低度炎症、免疫受损、肺功能下降、肠道通透性改变等途径增加感染风险。研究优势包括大样本、长期随访、首个拉丁美洲人群的多肥胖标志物MR研究。局限性包括残余多效性无法完全排除、基于预测脂肪质量的测量误差、部分感染亚型统计功效不足、死亡证明可能错分等。

研究结论翻译：总之，研究结果提供强有力的证据表明，在墨西哥成人中，过量肥胖是感染死亡的因果风险因素。这些发现强调了在墨西哥及其他地方采取综合战略、同时应对由肥胖导致的传染性和非传染性疾病风险的必要性。