L-组氨酸是一种必需的蛋白原氨基酸，在制药、食品和饲料领域具有广泛应用（图1）。其全球需求持续增长，激发了开发高效微生物生产平台的强烈兴趣（Hole?ek, 2020）。1896年，Kossel和Hedin从鲑鱼精蛋白中首次同时分离出L-组氨酸（Vickery & Leavenworth, 1928）。L-组氨酸对人类和动物的生长和生理健康尤为必要（Kasaoka et al., 2004; Li et al., 2016）。根据WHO/FAO的推荐，由于婴幼儿自身合成不足，L-组氨酸的推荐每日膳食需求量为每公斤体重10毫克（Brosnan & Brosnan, 2020）。膳食补充L-组氨酸可以减轻疲劳、抗氧化并预防多种疾病，如高血压、炎症、肥胖和胰岛素抵抗（Hasegawa et al., 2011; Kasaoka et al., 2004; Petrova & Kanarek, 2020; Song et al., 2014; Tuttle et al., 2012）。L-组氨酸常作为金属蛋白的配体，这是因为其pKa约为6.0，能够在未质子化和质子化状态之间转换，这一特性凸显了其重要的生理作用（Kulis-Horn et al., 2014）。此外，富含L-组氨酸的短肽或小蛋白结构域在蛋白质纯化和固定化、先进药物递送系统和酶催化过程中具有多样化的应用。这种多功能性主要归因于其特定的分子亲和力和结合能力（Hèctor López-Laguna, 2022）。除了其直接功能外，L-组氨酸还是多种高价值功能衍生物的前体，包括L-肌肽、肌酸酞宁和组织胺。这些化合物参与各种生化及应激相关的细胞反应，如抗氧化防御、pH缓冲和免疫调节（Jedrejko et al., 2025; Kim et al., 2021; O'Mahony et al., 2011; Qiu et al., 2021）。鉴于上述重要功能，L-组氨酸及其衍生物是具有显著实际应用价值的高价值化合物。因此，开发具有商业吸引力且可行的L-组氨酸及其衍生生物活性化合物的生产路线变得日益紧迫。
L-组氨酸的主要生产方法包括从蛋白水解中提取、使用醛或酮作为底物通过Strecker反应进行化学合成，以及从可再生碳源进行微生物发酵（Mitsuhashi, 2014; Wu et al., 2020）。然而，从天然富含蛋白质的资源（如大豆、头发和血粉）中提取高度依赖于原料的供应。此外，化学合成主要产生外消旋混合物，存在有毒副产物和环境污染问题，这些共同限制了大规模制造和应用。类似地，L-组氨酸衍生物的生产目前也主要依赖于从天然组织中提取和化学合成，均面临产量、高成本和环境问题等挑战（Kang et al., 2025b; Liu et al., 2023b; Zhang et al., 2025c）。鉴于此现象的相关性和局限性，基于微生物的可持续发酵生产L-组氨酸及其衍生物是更受青睐的方法。
微生物细胞工厂因其在产品安全性和立体选择性方面的优势，成为L-组氨酸及其衍生物生物合成的理想平台。一些微生物底盘，如大肠杆菌（Zhu et al., 2022）、谷氨酸棒杆菌（Mizukami et al., 1994）、产单胞菌属的粘质产红杆菌（Masaki et al., 1987）和灰黄链霉菌（Vlasta et al., 1977），已成功用于从可再生资源生产L-组氨酸（表1）。在发酵工业早期，L-组氨酸生产菌株主要通过多轮组合突变与培养基筛选相结合开发（Kazumi & Kiyoshi, 1971; Vlasta et al., 1977）。然而，生长减缓和未定义的遗传背景是影响突变菌株大规模应用的主要因素。目前，快速增长的市场需求推动生产者进一步提高TRY（滴度、速率和产率）并降低生产成本（Nielsen & Keasling, 2016）。此外，对L-组氨酸衍生物的兴趣日益增加，将细胞工厂的开发范围从单一氨基酸生产扩展到多产品生物合成。值得注意的是，这些衍生物的生物合成途径共享L-组氨酸作为共同前体，凸显了工程化单一前体节点以合成多种下游产品的潜力。幸运的是，代谢工程和合成生物学的快速发展，加上丰富的基因工程工具，使得理性设计高性能底盘细胞以生物合成L-组氨酸及其衍生物越来越可行。
总之，基于微生物的L-组氨酸及其衍生物的可持续生产已成为绿色生物制造领域的重要研究优先事项。本文系统地总结了通过工程化大肠杆菌和谷氨酸棒杆菌生产L-组氨酸及其衍生物的进展。特别描绘并讨论了L-组氨酸及其衍生物生物合成中的理性工程策略和合成生物学技术。此外，本文还评估了L-组氨酸及其衍生物生物合成中的挑战和潜在解决方案，为未来研究提供了有价值的见解。
