胆汁酸（BAs）是内源性胆固醇衍生的两亲性类固醇酸，主要以其在饮食脂质乳化和吸收中的作用而著称（Chiang, 2009; Russell, 2003）。除了这一经典功能外，胆汁酸还作为关键的信号分子参与代谢稳态（Chiang, 2013; de Aguiar Vallim et al., 2013; Watanabe et al., 2006）、肠道生理（de Aguiar Vallim et al., 2013; Larabi et al., 2023）和免疫反应（Chávez-Talavera et al., 2017; Hang et al., 2019; Sipka & Bruckner, 2014）。从食品科学的角度来看，胆汁酸天然存在于各种可食用的动物源性食品基质中，其组成和浓度谱各不相同。最近对六种物种（包括猪、羊、牛、鸡、鸭和鹅）的比较分析表明，总胆汁酸含量在猪肉组织中最丰富，在鹅组织中最少，且各物种间个体胆汁酸谱存在显著差异（Qi et al., 2024）。此外，饮食模式或外源性胆汁酸摄入可能影响宿主的生理稳态。例如，长期高脂饮食喂养可刺激肝脏初级胆汁酸合成，并通过梭菌属（Clostridium）介导转化为脱氧胆酸（DCA），后者产生促炎效应，损害肠屏障完整性并破坏系统性免疫稳态（David et al., 2014）。相反，外源性给予UDCA已被证明可减轻艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染期间宿主的炎症反应（Winston et al., 2020），凸显了特定胆汁酸的治疗潜力。重要的是，内源性胆汁酸库的组成和大小并非固定不变，而是对饮食高度敏感。对照喂养研究显示，受试者在动物基饮食和植物基饮食之间的切换可在数天内迅速且可重复地改变肠道微生物组和胆汁酸代谢（David et al., 2014），而非洲裔美国人与非洲农村居民之间的为期两周的饮食交换干预产生了次级胆汁酸合成的相互变化（O'Keefe et al., 2015）。增加饮食蛋白摄入量也被证明可重塑肠道微生物群分类并增加粪便次级胆汁酸产生（Tobón-Cornejo et al., 2025）。因此，内源性胆汁酸库是一个饮食响应的代谢区室，其组成原则上可以通过特定食物或饮食模式加以调控。然而，需要注意的是，肠腔胆汁酸主要来源于内源性胆汁分泌，而非直接来源于饮食摄入，且肠道总胆盐浓度不能等同于UDCA或GUDCA等特定胆汁酸的浓度。
在COVID-19大流行期间，一项孟德尔随机化研究确定ACE2是SARS-CoV-2的一个有前景的宿主定向药物靶点（Gaziano et al., 2021）。后续研究表明，UDCA通过抑制法尼醇X受体（FXR）减少ACE2表达，从而降低实验模型和临床队列中对SARS-CoV-2感染的易感性（Brevini et al., 2023; John et al., 2023; Yang et al., 2025）。与此同时，去氧胆酸（LCA）被发现可直接灭活SARS-CoV-2病毒颗粒，而其结合盐形式未观察到此活性（Carino et al., 2020; Varongkriengkrai et al., 2025）。此外，虚拟筛选结合本质动力学分析鉴定了能结合ACE2并调节其酶活性的胆汁酸衍生物（Fiorillo et al., 2022），表明胆汁酸骨架可以直接与宿主入侵受体结合。综合来看，这些发现凸显了胆汁酸多方面的抗病毒潜力。然而，现有研究多集中于单一化合物、单一分子靶点或单一通路，在统一实验条件下对结构相关的多种胆汁酸进行系统比较的研究仍然有限。
因此，本研究旨在确定结构相关的胆汁酸在宿主定向抗病毒机制方面是否存在差异。我们系统地比较了CDCA、GCDCA、TCDCA、UDCA、GUDCA和TUDCA六种胆汁酸，通过评估其对病毒诱导的细胞病变效应的影响、与ACE2的直接结合、与病毒刺突蛋白受体结合域（RBD）的相互结合、对刺突S1-ACE2相互作用的抑制、FXR调节以及对ACE2表达的调控。这一比较框架旨在建立将胆汁酸结构特征与其体外宿主定向抗SARS-CoV-2入侵活性联系起来的构效关系，并在单一实验系统中整合此前被孤立报道的两种机制：直接受体结合（Carino et al., 2020; Fiorillo et al., 2022）和FXR相关的ACE2表达调节（Brevini et al., 2023）。
