《Food Bioscience》：High amylose maize starch-based colon-targeted delivery of indole-3-propionic acid ameliorates alcohol-associated liver disease via the gut–
liver axis
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摘要吲哚-3-丙酸（IPA）是一种具有肠屏障保护功能的肠道微生物代谢物，其与酒精性肝病（ALD）严重程度的相关性呈负相关，表明其具有通过调节肠-肝轴来改善ALD的潜力。为克服IPA在上胃肠道的快速吸收问题，研究者通过IPA与高直链淀粉玉米淀粉（HAMS）之间的酯化反应，创新性
摘要
吲哚-3-丙酸（IPA）是一种具有肠屏障保护功能的肠道微生物代谢物，其与酒精性肝病（ALD）严重程度的相关性呈负相关，表明其具有通过调节肠-肝轴来改善ALD的潜力。为克服IPA在上胃肠道的快速吸收问题，研究者通过IPA与高直链淀粉玉米淀粉（HAMS）之间的酯化反应，创新性地合成了新型两亲性共轭物HAMSIPA，以实现结肠靶向递送，用于ALD治疗。取代度（DS）可通过摩尔投料比精确控制，并通过核磁共振（NMR）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X射线衍射（XRD）和扫描电子显微镜（SEM）分析系统地确认了IPA成功共轭于HAMS骨架。动物实验证实了HAMSIPA在可调节的DS范围内的结肠靶向递送能力，并发现DS约为0.3时递送效率最优。在ALD小鼠模型中，HAMSIPA在缓解肝功能损伤、脂肪变性和氧化应激方面优于IPA-Na。在机制方面，HAMSIPA介导的结肠靶向IPA释放与酒精诱导的肠屏障功能障碍恢复相关，这与芳烃受体（AhR）信号通路的激活有关，并通过降低厚壁菌门/拟杆菌门比值及增加与肠道稳态相关菌属的丰度，重塑了肠道微生物群落组成。这些效应伴随着LPS-TLR4-NF-κB信号通路的抑制及随后肝脏损伤的减轻。本研究证明HAMSIPA是IPA的有效结肠靶向递送平台，通过肠-肝轴调节改善ALD，凸显了其作为基于IPA的治疗干预临床前策略的潜力。
引言
越来越多的证据表明，肠道微生物产生的代谢物是饮食诱导宿主-微生物互作的重要媒介，在宿主健康和营养中发挥关键作用（Lau等，2025；Marino等，2017；Maslowski等，2009；Roager & Licht，2018）。吲哚-3-丙酸（IPA）是肠道微生物由膳食色氨酸生成的一种代谢物，已被证实具有多种生物学功能，包括抗氧化、免疫调节和肠屏障保护（Gao等，2025；Li等，2021；Negatu等，2020）。流行病学研究进一步揭示，IPA水平与多种代谢性疾病呈负相关，使其成为一种有前景的治疗候选物（Jiang等，2022）。
酒精性肝病（ALD）是全球范围内肝病相关发病率和死亡率的主要原因之一（Avila等，2020）。慢性酒精暴露已被证实可促进肝脏脂肪变性的发生（Valenzuela等，2026）。然而，鉴于有效治疗手段的匮乏，开发ALD的新型治疗方法仍属当务之急（Alvarado-Tapias等，2025）。肠-肝轴功能障碍是ALD发病机制中的关键驱动因素（Zhou & Zhong，2017）。饮酒会破坏肠屏障并增加肠通透性，同时损害肠道微生物群的组成和代谢。这种"肠漏"促进了肠道来源的脂多糖（LPS）经门静脉易位，最终诱发肝脏炎症和损伤。因此，肠-肝轴被认为是预防和控制ALD的重要靶点（Raya Tonetti等，2024）。值得注意的是，近期证据表明，IPA水平与ALD严重程度呈负相关。具体而言，饮酒降低了包括梭状芽孢杆菌属（Clostridium spp.）、瘤胃球菌属（Ruminococcus spp.）和拟杆菌属（Bacteroides spp.）在内的色氨酸代谢菌的相对丰度（Kuo等，2025）。相应地，微生物组代谢组学分析揭示，酒精性肝炎和肝硬化患者的粪便IPA水平显著降低（Ganesan等，2024）。在酒精灌喂小鼠中也观察到了一致的IPA变化（Wrzosek等，2021）。此外，在肠上皮细胞（IEC）中敲除IPA的生理受体——芳烃受体（Ahr），会加重ALD的进展。这一效应由肝幽门螺杆菌（Helicobacter hepaticus）和甘曼氏幽门螺杆菌（Helicobacter ganmani）的过度生长及其随后向肝脏的易位所介导（Qian等，2022）。此外，已有报道指出，IPA可通过增强上皮屏障和黏液屏障来改善肠道上皮屏障（Li等，2021）。综合这些 compelling 的发现，恢复结肠IPA水平可能是通过加固肠屏障来管理ALD的一种可行策略。
然而，以IPA钠盐（IPA-Na）形式进行常规口服给药存在显著的治疗障碍（Gao等，2025；Li等，2025；Zhang等，2026）。作为一种小分子代谢物，IPA主要被上消化道吸收（Sathyasaikumar等，2024；Yang等，2022），这无法模拟其在结肠中的生理释放和吸收过程。同时，伴随的钠摄入量也引发了健康方面的担忧。因此，亟需开发IPA的结肠靶向递送系统，以充分实现其在ALD等疾病中的治疗潜力。
高直链淀粉玉米淀粉（HAMS）是一种抗性淀粉（RS），在结肠中发酵产生短链脂肪酸（SCFAs）（Liu等，2025；Obadi等，2023；Wang等，2014），兼具双重功能——既是调节肠道稳态和肠道免疫的膳食纤维，又是生物活性化合物的结肠靶向递送载体。基于其消化抗性特征，将HAMS与IPA进行共轭（即HAMSIPA）为精确递送该微生物代谢物至结肠提供了一种创新策略。
基于我们此前的研究，我们假设HAMSIPA在结肠中的微生物发酵可实现IPA的靶向释放，从而通过恢复肠-肝轴稳态来缓解ALD。为开发有效的IPA结肠靶向递送系统并评估其在ALD中的治疗潜力，我们合成了一系列具有不同取代度（DS）的HAMSIPA。本研究首先表征了DS对共轭物理化性质及其IPA递送性能的影响。随后，我们利用全面的体内模型比较了HAMSIPA与游离IPA（IPA-Na）对ALD的治疗效果，并阐明了肠-肝轴在其作用机制中的角色。这些发现将推动工程化淀粉共轭物在代谢性疾病治疗中的开发，并进一步支持HAMSIPA在改善ALD中的应用。
各章节摘要
材料
HAMS（HI-MAIZE 260）由英特瑞（Ingredion）公司（美国新泽西州布里奇沃特）提供。HAMS含有70%直链淀粉含量、10%水分和约51%膳食纤维（AOAC 991.43）。IPA、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、1-甲基咪唑和二甲基亚砜（DMSO）购自毕得医药科技有限公司（上海，中国）。胃蛋白酶（猪胃黏膜，250 U/mg；P7000）、胰酶（猪胰腺，8×USP；P7545）和淀粉葡萄糖苷酶（黑曲霉，250 U/mL；A7095）购自
HAMSIPA的合成
通过系统调节IPA与HAMS的化学计量比（0.10-0.80），合成了一系列具有可控取代度（DS 0.08-0.54）的结构修饰HAMSIPA衍生物。HAMSIPA的DS值通过1H核磁共振光谱测定（表2），结果显示DS值与IPA的摩尔投料比呈正相关，表明取代效率具有剂量依赖性。
淀粉的1H NMR测量
不同DS值HAMS和HAMSIPA的1H NMR谱图见图1。化学位移为
结论
本研究成功合成并系统表征了一系列DS值在0.08至0.54之间的HAMSIPA衍生物，采用NMR、FTIR、XRD和SEM技术进行了全面表征。结果表明，抗性淀粉含量和IPA的结肠靶向递送效率受DS值显著影响。值得注意的是，DS约为0.3的HAMSIPA在本研究实验框架下表现出最优的结肠靶向释放特性，并显著增强了治疗效果
CRediT作者贡献声明
张思敏：方法学、实验调查、形式化分析。王泉波：初稿撰写、实验调查、形式化分析、概念构思。徐琦：审阅与编辑、指导监督、方法学。Charles R. Mackay：审阅与编辑、概念构思。宋英英：审阅与编辑、指导监督、方法学、概念构思。杨文善：实验调查、形式化分析。牟彦：方法学、形式化分析。张朔朔：实验调查、形式化分析。
伦理声明
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南执行。本研究经山东分析检测中心动物护理和使用委员会批准（批准编号：ECAESDATC-2025-009）。
利益冲突声明
与HAMSIPA相关的专利申请已提交（申请人：徐琦、宋英英、王泉波；申请号：202511761825X；状态：实质审查），目前不涉及任何商业化开发或许可。其中一位作者（杨文善）受聘于山东奥来生物科技有限公司，并参与了动物样品处理和相关数据分析。所有作者声明，他们与本论文所报告的工作不存在已知的财务或非财务利益冲突。
利益冲突声明
? 作者声明，他们不存在可能影响本论文所报告工作的已知的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢国家自然科学基金（项目编号：82304430、82500743和82404568）、齐鲁工业大学科教融合创新试点项目（项目编号：2025YSZX01）以及山东省人才项目（项目编号：2025YSYY-007）的资助。
王泉波|张思敏|王苗馨|张朔朔|牟彦|杨文善|田林|赵益生|郭梅|张群业|Charles R. Mackay|徐琦|宋英英
山东省高校天然活性药物成分研究重点实验室，齐鲁工业大学（山东省科学院）药学院，山东分析检测中心，中国济南 250014
