产前新烟碱类杀虫剂暴露与儿童过敏性疾病轨迹：来自日本环境与儿童研究会（JECS）出生队列的全国性风险评估

《Environment International》：Prenatal exposure to neonicotinoid insecticides and childhood allergic disease trajectories: A nationwide risk assessment from the JECS birth cohort

　　

研究人员在约8,900对母婴中对产前新烟碱类（neonicotinoid, NEO）杀虫剂暴露进行了评估。研究人员使用潜在类别增长分析（Latent Class Growth Analysis, LCGA）对1至6岁期间的过敏性疾病轨迹进行了评估。研究人员针对特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）与喘息（wheeze）各识别出4条不同轨迹。研究人员观察到产前新烟碱类暴露与疾病轨迹之间无一致关联。研究结果为新烟碱类风险评估提供了纵向流行病学证据。

研究背景方面，特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）与喘息（wheeze）是儿童期最常见过敏性疾病，近几十年全球患病率上升。遗传易感性不能解释发病率快速上升，环境因子在产前至儿童早期这一关键发育窗口中的作用受到关注。新烟碱类（neonicotinoid, NEO）杀虫剂因高效杀虫在全球广泛使用，日本水稻及其他农业领域应用广泛，真实世界低水平慢性暴露的安全性成为环境风险评估重点。上皮屏障假说（epithelial barrier hypothesis）认为皮肤、气道、肠道上皮完整性破坏可促进异常免疫激活与过敏致敏，环境化学品若损害上皮屏障则可能是生命早期免疫失调的上游驱动因素。但新烟碱类对人体尤其是儿童过敏结局的纵向流行病学证据极有限。AD与喘息存在异质性发展模式，横断面评估会遗漏持续型与短暂型表型，因此基于重复测量的轨迹分析更适合评估早期暴露的长期后果。研究人员利用日本环境与儿童研究会（Japan Environment and Children's Study, JECS）全国队列，分析产前新烟碱类暴露与1至6岁AD及喘息轨迹的关系，该论文发表于《Environment International》。

主要关键技术方法方面，研究人员采用JECS全国前瞻性出生队列，纳入活产单胎且有母婴尿样检测与纵向结局数据的约8,900对母婴。暴露为孕早期（MT1）与孕中晚期（MT2）母亲尿液中10种新烟碱类及其代谢物，按肌酐校正并以第95百分位二分类，敏感性分析用log₂转换连续变量。结局为1至6岁基于国际儿童哮喘与过敏研究（ISAAC）问卷报告的AD当前症状与过去12个月喘息症状。研究人员用潜在类别增长分析（Latent Class Growth Analysis, LCGA）推导never、early-onset、late-onset、persistent四类轨迹；用多项逻辑回归与Mplus中R3STEP三步法关联暴露与轨迹，协变量含儿童性别、母亲过敏史、吸烟饮酒、孕前体重指数（body mass index, BMI）、教育、收入、父亲吸烟、养宠、地区等；缺失协变量用50个多重插补数据集并按Rubin规则合并，多次比较用Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。

研究结果部分保留小标题如下。3. Outcome assessment：研究人员用ISAAC问卷在1至6岁评估AD当前症状与喘息症状，AD取当前症状，喘息取过去12个月症状，医生诊断哮喘仅作描述，表型推导与分析采用症状指标。3.3. Derivation of disease phenotypes：研究人员用LCGA基于1至6岁二分类症状指标分别推导AD与喘息轨迹，比较3、4、5类模型拟合指标（AIC、BIC、SSABIC、熵、类别大小与临床可解释性），最终选四类解，排除超过3个时间点缺症状者以保证轨迹稳定。3.4. Exposure assessment：研究人员测母亲MT1与MT2尿样中13种新烟碱类相关化合物，按检出率与既往研究选10种，包括acetamiprid（ACE）、acetamiprid-N-desmethyl（dm-ACE）、clothianidin（CLO）、clothianidin-desmethyl（dm-CLO）、dinotefuran（DIN）、flonicamid（FLN）、imidacloprid（IMI）、imidacloprid-olefen（IMI-OF）、nitenpyram（NIT）、thiamethoxam（THX），浓度以ng/mg肌酐表示，主要分析用第95百分位定义高暴露。3.4后协变量与统计说明：研究人员用多项逻辑回归以never表型为参照，Mplus做LCGA与R3STEP，R做其余分析，50个多重插补集用TYPE=IMPUTATION，FDR校正分开用于各暴露-结局集。4.1. Study population：研究人员显示MT1与MT2、AD与喘息分析样本基线高度可比，男孩约51%，母亲＜35岁约73%，孕前BMI＜25 kg/m²约89%，孕期吸烟约3.3%；AD现患率1至6岁稳定于13至15%，喘息1至2岁19至24%后下降；因暴露数据缺失被排除者特征与纳入者标准化均差＜0.10，因结局数据不足被排除者在父母教育与吸烟上标准化均差约0.30，提示随访丢失相关选择偏倚。4.2. Distribution of urinary neonicotinoid concentrations：研究人员测MT1与MT2均有效者9,517人，肌酐校正浓度中位数低但个体变异大，DIN与dm-ACE在AD儿童MT1第95百分位最高；化合物间Spearman ρ为0.112（THX）至0.368（ACE），ICC（2,1）为0.101（THX）至0.470（ACE），高暴露（≥95th）每化合物每时点505至546人。4.3. Trajectories of atopic dermatitis and wheezing：研究人员在M1与M2数据中均为AD与喘息识别早发、晚发、持续、从未四轨迹；AD持续型约6.2%，喘息早发型最常见为21.8至23.5%，两暴露时点轨迹形状与比例高度一致。4.4. Maternal neonicotinoid exposure and AD trajectories at MT1 and MT2：MT1时ACE与late-onset AD的aOR=1.67（95% CI:1.09–2.54）、FLN与early-onset AD的aOR=1.70（95% CI:1.07–2.72）呈名义正向，但FDR校正后不显著；MT2时IMI与persistent AD的aOR=1.56（95% CI:1.05–2.32）名义正向，校正后亦不显著；总体无一致关联。4.5. Maternal neonicotinoid exposure and wheezing trajectories at MT1 and MT2：MT1时IMI-OF与late-onset wheezing的MI模型aOR=1.83（95% CI:1.16–2.88）名义正向，FDR校正后不显著；MT2所有新烟碱类与喘息轨迹OR接近1且无显著性；结论为产前暴露与喘息轨迹无强关联。4.6. Analyses using log₂-transformed concentrations and continuous exposure models：研究人员用log₂连续浓度分析，AD与喘息轨迹结果大多为空；336个校正连续模型中20个（6.0%）p＜0.05，但方向大小跨化合物、时点、年龄不一致，无剂量-反应一致性。

讨论部分总结：研究人员指出新烟碱类对哺乳动物烟碱型乙酰胆碱受体亲和力低于昆虫受体，儿童过敏病因多因素（遗传、感染、饮食、微生物组、空气污染、室内环境）中，本队列相对低背景暴露下未提供产前NEO与AD或喘息轨迹的稳健证据。日本食品农药残留监管较严，本队列高暴露仅是队列内第95百分位而非毒理阈值；与中国孕妇生物监测相比日本整体较低，因此不能外推至高农业或职业暴露人群。点尿与化合物短半衰期导致非差异暴露错分，可使效应趋零；MT1与MT2差异可能反映暴露时间变异性而非真正易感窗口。研究优势为全国前瞻、6年重复评估、LCGA表型、双时点暴露、多重插补；局限为点尿不能捕累计暴露、产后暴露未测、第95百分位非生物学阈值、缺症状者排除致偏倚、亲子报告结局、喘息含病毒感染等非过敏成分、低暴露限制外推、单化合物分析未评混合物效应。作者建议未来用重复暴露测评、混合物方法（加权分位数和回归、贝叶斯核机器回归）及不同暴露谱人群研究。

结论翻译：研究人员在本日本队列相对低背景暴露条件下，未发现产前新烟碱类暴露与儿童特应性皮炎或喘息轨迹存在稳健且一致的关联证据。虽观察到若干名义关联，但这些发现未跨暴露窗口或分析方法保持一致，且经多次比较校正后不再显著。有必要在重复暴露评估及不同暴露谱人群中进行进一步研究。本研究为未来新烟碱类暴露与儿童过敏性疾病轨迹研究提供了流行病学证据。