蛋白质组学指导的伴钙化和囊肿的白质脑病靶向治疗

《Brain》：Proteomic-guided targeted treatment of leukoencephalopathy with calcification and cysts

　　

摘要

罕见神经疾病的精准治疗方法常常因对疾病的分子理解有限而受阻。在此，我们报告了空间分辨蛋白质组学在单基因白质脑病靶向治疗指导中的首次应用。我们研究了伴钙化和囊腔的白质脑病（LCC），这是一种由SNORD118基因双等位基因突变引起的罕见核糖体病，会导致进行性脑白质变性和血管增殖。LCC目前无法治愈，但在蛋白质组学水平上理解其发病机制可提供新的治疗选择。

我们使用激光捕获显微切割技术，随后进行无标记质谱分析，对四名LCC患者和四名健康对照者的特定血管和白质区域进行了分析。这种空间蛋白质组学方法揭示了LCC患者血管和白质中独特的、组织特异性的分子改变，失调主要集中在与细胞骨架组织相关的通路上。血管重塑表明细胞增殖的主要部位，而白质脑病似乎由核糖体功能障碍驱动。值得注意的是，VEGFR1/2及其下游效应分子，包括PKC和Ras-MEK-ERK信号级联，在各个组织中均持续上调，凸显了VEGF信号通路作为收敛性且可靶向的通路。在一位携带新型复合杂合SNORD118变异体的53岁患者中，使用阿昔替尼进行VEGF靶向治疗，实现了超过35个月的持续影像学及临床反应，代表了迄今为止LCC中报告的最长治疗反应。

本研究展示了基于蛋白质组学的机制驱动治疗选择框架，适用于超罕见神经疾病。它进一步补充了已确立的LCC遗传驱动因素，并提供了实验数据，支持VEGF通路调节作为LCC中的合理治疗策略。