携带 Dhdds 基因 p.R37H 单等位基因变异的小鼠表现出异常糖基化和中间神经元缺陷

《Brain》：Mice with the mono-allelic p.R37H Dhdds variant show aberrant glycosylation and interneuron deficits

　　

摘要

由DHDDS基因杂合致病变异引起的发育迟缓和癫痫伴或不伴运动障碍（OMIM 617836）（DHDDS-CDG）是一种罕见的遗传性疾病，属于进行性脑病谱系。该病导致受累儿童出现认知延迟，并伴有肌阵挛、癫痫、共济失调和震颤，且病情随时间加重。DHDDS编码DHDDS/NUS1顺式预酰基转移酶（cis-PTase）的一个亚基，该酶是甲羟戊酸途径的分支点酶，对N-连接糖基化至关重要。

我们描述了该疾病的第一个小鼠模型Dhdds^R37H+/-品系，该品系对人类反复出现的de novo c.110G>A:p.R37H致病变异呈杂合状态。Dhdds^R37H+/-小鼠表现出癫痫、肌阵挛和记忆缺陷，与皮层中抑制性中间神经元密度降低和/或成熟度不足相关。对小鼠中枢神经系统组织进行多组学分析，并结合R37H DHDDS突变蛋白的酶学/结构表征，揭示该变异产生催化失活的酶，导致脑内多萜醇缺乏、脑糖蛋白（包括参与突触传递的糖蛋白）异常糖基化，以及中枢神经系统蛋白质组和脂质组的重大改变。丙戊酰胺——一种经临床批准用于治疗青光眼、癫痫和颅内高压的碳酸酐酶抑制剂，并成功"超说明书"用于治疗遗传性运动障碍——可降低Dhdds^R37H+/-小鼠对戊四唑的癫痫易感性，提示该药物在人类DHDDS-CDG患者中可能具有潜在的治疗价值。

综上所述，我们的结果确定cis-PTase是中枢神经系统发育和功能的主调控因子，并确立了其单等位基因致病性变异会导致一种新型的先天性糖基化障碍，该障碍与神经元蛋白质和脂质水平异常相关。