《Cellular Immunology》：SPRY2 mediates fibroblast dysfunction and impaired wound healing in diabetic foot ulcers by blocking the Ras/MAPK axis
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•SPRY2的严重程度与DFU的严重程度呈正相关。•SPRY2抑制成纤维细胞的增殖和迁移。•SPRY2抑制DFU大鼠的伤口愈合。•SPRY2在体内和体外均抑制Ras/MAPK信号通路。•SPRY2通过Ras/MAPK通路抑制成纤维细胞的生长和迁移。引言糖尿病足溃疡（DFU）是
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SPRY2的严重程度与DFU的严重程度呈正相关。
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SPRY2抑制成纤维细胞的增殖和迁移。
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SPRY2抑制DFU大鼠的伤口愈合。
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SPRY2在体内和体外均抑制Ras/MAPK信号通路。
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SPRY2通过Ras/MAPK通路抑制成纤维细胞的生长和迁移。
引言
糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病常见且严重的并发症，终生影响约19%至34%的糖尿病患者 [1]，[2]。由于组织修复能力受损、持续性炎症以及易受感染，DFU导致愈合时间延长，并增加了下肢截肢的风险 [3]，[4]。慢性创口在人力和经济方面给患者、家庭及医疗系统带来了沉重的负担 [5]。尽管糖尿病创口的治疗已取得显著进展，但DFU的有效治疗仍然是一个挑战，这凸显了对糖尿病伤口愈合受损背后分子机制进行深入了解的必要性。
伤口愈合是一个协调的过程，涉及炎症、组织形成和组织重塑 [6]，[7]。成纤维细胞是该过程中的关键组成部分，通过增殖、迁移、产生细胞外基质以及分化为肌成纤维细胞来促进组织修复 [8]。成纤维细胞活性失调可能影响细胞外基质的沉积和组织再生，从而阻碍伤口愈合。既往研究表明，促进成纤维细胞迁移可加速伤口愈合 [9]。然而，糖尿病创口环境中成纤维细胞功能障碍的分子机制仍不清楚。
Sprouty2（SPRY2）是Sprouty家族的成员，是受体酪氨酸激酶（RTK）信号的重要负性调节因子。研究表明，SPRY2通过调节细胞内信号通路参与细胞增殖、迁移和分化的调控 [10]，[11]，[12]。特别是，SPRY2通过干扰RTK介导的信号转导，作为Ras/MAPK信号通路的负性调节因子发挥作用 [13]，[14]。越来越多的证据表明，SPRY2参与组织修复和与成纤维细胞相关的病理过程。已有报道指出，SPRY2上调会抑制小鼠血管新生并延迟皮肤伤口愈合 [15]，而SPRY2失调会影响成纤维细胞样滑膜细胞的增殖、迁移和侵袭 [16]，[17]。这些发现提示SPRY2可能影响成纤维细胞介导的组织修复；然而，其在DFU成纤维细胞功能障碍中的作用仍不清楚。
Ras/MAPK信号通路是成纤维细胞增殖、迁移和分化的重要调节因子 [18]，[19]。重要的是，Ras/MAPK活性受损已被认为与糖尿病条件下成纤维细胞介导的修复缺陷有关 [20]。鉴于SPRY2是Ras/MAPK信号通路的已知负性调节因子，我们假设SPRY2表达异常可能通过抑制该通路而参与DFU中的成纤维细胞功能障碍和伤口愈合受损。因此，本研究调查了SPRY2在DFU中的表达和生物学功能，并探讨SPRY2/Ras/MAPK轴是否参与成纤维细胞功能障碍和糖尿病伤口愈合受损。
章节摘要
临床组织样本
根据Wagner分级，不同严重程度的DFU患者被分为三个等级：轻度（DFU 1：Wagner 0–1级）、中度（DFU 2：Wagner 2–3级）和重度（DFU 3：Wagner 4–5级）。收集DFU溃疡伤口周围的皮肤组织和健康皮肤。本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并已通过无锡市第九人民医院医学伦理委员会批准（批准编号：KS2024070）。所有患者
SPRY2表达与DFU严重程度呈正相关
为探索SPRY2与DFU之间的相关性，本研究根据Wagner分级对患者进行分组，并收集组织样本进行检测。HE染色结果显示，与正常组相比，DFU组的伤口边缘均表现出角质形成细胞层数增加且排列紊乱，细胞外基质呈网状且结构相对疏松，炎症细胞浸润增加（图1A）。此外，
讨论
我们的发现将SPRY2鉴定为连接糖尿病创口环境与成纤维细胞功能障碍的潜在调节因子。SPRY2表达随DFU严重程度增加而上调，加之SPRY2沉默对成纤维细胞功能和伤口闭合的有益作用，表明异常升高的SPRY2可能导致DFU中组织修复受损。从机制上讲，我们的结果表明该效应与Ras/MAPK信号通路的抑制有关。因此，
CRediT作者贡献声明
郭晓峰（Xiaofeng Guo）：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿。崔泽龙（Zelong Cui）：数据整理。黄智虎（Zhihu Huang）：正式分析。周杰（Jie Zhou）：可视化呈现。薛明宇（Mingyu Xue）：写作 – 审阅与编辑，监督指导，资源，项目管理，经费获取。芮永军（Yongjun Rui）：写作 – 审阅与编辑，监督指导，资源，项目管理，经费获取。
资金资助
本项目获得无锡市卫生健康委员会研究项目计划批准并提供资金支持（Q202473）。
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。
Xiaofeng Guo | Zelong Cui | Zhihu Huang | Jie Zhou | Mingyu Xue | Yongjun Rui
