《Cellular Signalling》：miR-138-5p suppresses M2 macrophage polarization in esophageal squamous cell carcinoma via exosomes
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摘要在中国，超过 90% 的食管癌被定义为食管鳞状细胞癌 (ESCC)，而目前没有针对 ESCC 治疗的具体且高效的策略。近年来，巨噬细胞在癌症中的调控作用和效应受到了广泛关注。在本研究中，发现 ESCC 癌组织中 RHOC 高表达而 miR-138-5p 低表达，并鉴定出这
摘要
在中国，超过 90% 的食管癌被定义为食管鳞状细胞癌 (ESCC)，而目前没有针对 ESCC 治疗的具体且高效的策略。近年来，巨噬细胞在癌症中的调控作用和效应受到了广泛关注。在本研究中，发现 ESCC 癌组织中 RHOC 高表达而 miR-138-5p 低表达，并鉴定出这能增强 ESCC 细胞的恶性表型。值得注意的是，miR-138-5p 被证明能抑制 RHOC 表达，而 ESCC 细胞中 miR-138-5p 水平的降低被发现通过激活 STAT3 介导的外泌体促进 M2 巨噬细胞极化。最终，来源于低表达 miR-138-5p 的 ESCC 细胞的外泌体增强 ESCC 细胞的恶性表型和肿瘤生长。因此，通过外泌体介导的 miR-138-5p-RHOC-STAT3 信号轴促进 M2 巨噬细胞极化从而推动 ESCC 进展。本研究从细胞间通讯和 M2 巨噬细胞极化的角度为 ESCC 的发病机制提供了见解，这可能为 ESCC 的诊断和治疗提供新靶点。
引言
食管癌 (EC)，主要分为食管鳞状细胞癌 (ESCC) 和食管腺癌，是一种发病率高、死亡率高且预后不良的常见恶性肿瘤 [1]。据报道，超过 90% 的食管癌为 ESCC [2]。以铂类和紫杉醇联合疗法以及铂类和 5-氟尿嘧啶联合疗法为代表的化疗是治疗不可切除的局部晚期、转移性或复发性 ESCC 的常用方法，而化疗免疫疗法已成为提高 ESCC 总生存率的有前景的方法 [3]。尽管化疗药物通常伴随着剂量限制性毒性，但目前临床实践中尚无特异性药物可用。为了提高临床治愈率并开发新的治疗方法，迫切需要探索关于 ESCC 的分子机制。
肿瘤基质由免疫细胞、毛细血管、基底膜、活化的成纤维细胞和细胞外基质组成，分布于癌细胞周围 [4]。特别是，巨噬细胞对于维持组织稳态和炎症调节至关重要，执行组织特异性功能并保护生物体免受感染 [5]。在病理条件下，驻留巨噬细胞和招募到病变组织的巨噬细胞被激活以调节病原体感染、免疫激活和其他过程，而巨噬细胞极化是癌症免疫中的热点和难点 [6]，[7]。肿瘤基质中的巨噬细胞通常释放多种细胞因子，包括 IL10 和 TGF-β，这可以促进 ESCC 细胞的增殖和侵袭，并加速 ESCC 的恶性转化 [8]，[9]。
RHOC 是编码小 GTP 酶的 Rho 家族成员，在非活性的 GDP 结合状态和活性的 GTP 结合状态之间穿梭，并在信号转导级联反应中充当分子开关 [10]。RHOC 蛋白在 C 端发生异戊二烯化，定位于细胞质和细胞膜，促进肌动蛋白细胞骨架的重组并调节细胞形状、附着和运动 [11]。尽管 miR-138-5p 在头颈癌中抑制 RHOC 表达 [12]，但其背后的机制尚未见报道。同时，迄今为止尚未提及 RHOC 参与巨噬细胞极化的调控机制。
外泌体是一种直径约为 30–150 nm 的细胞外囊泡，由核酸、蛋白质和脂质组成，并在信息传递中发挥作用 [13]，[14]。值得注意的是，外泌体介导癌细胞与肿瘤微环境之间的相互作用，通过刺激免疫抑制、治疗抵抗和启动转移来刺激肿瘤生长和恶性转化。尽管先前的工作已评估了外泌体在 ESCC 中的调控功能 [15]，[16]，[17]，但通过外泌体介导的 RHOC 信号在 ESCC 中的作用尚未见报道。在本研究中，深入探索了 miR-138-5p-RHOC-STAT3 信号轴在 M2 巨噬细胞极化和 ESCC 发展中的调控作用及机制，这可能为提高 ESCC 的治疗效果提供新见解。
章节片段
临床组织收集与分析
从 2023 年 1 月到 2024 年 12 月，根据以下纳入标准共收集了 32 个 ESCC 样本用于研究：(1) 病理诊断为 ESCC；(2) 手术前未接受抗肿瘤治疗；(3) 完整
RHOC 高表达促进 ESCC 细胞恶性转化
为了揭示 RHOC 对巨噬细胞极化的调控作用，我们比较了 ESCC 癌旁组织和癌组织之间 RHOC 的表达谱。通过进行 GEPIA 网站的生物信息学分析，我们发现 RHOC 在肿瘤组织中高表达，在正常组织中低表达 (图 1A)，并使用 32 个 ESCC 组织通过 qRT-PCR 得到了证实 (图 1B)。随机选取了 6 对 ESCC 组织并通过蛋白质印迹 (Western blot) 进行检测，结果显示
讨论
巨噬细胞在多种疾病中发挥作用，包括传染病、恶性肿瘤和炎症 [23]。最近，关于肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在癌症恶性转化（如肿瘤微环境形成、免疫逃逸、肿瘤生长、侵袭和转移）中的研究受到了广泛关注 [24]，[25]。TAMs 主要由促炎型 M1 型巨噬细胞和抗炎型 M2 型巨噬细胞组成，抑制癌症进展并
结论
本研究的发现和创新主要体现在以下方面 (图 7)。首先，本研究不仅揭示了 RHOC 在增强恶性表型方面的直接作用，还探索了 RHOC 调节免疫微环境的机制。RHOC 通过外泌体从 ESCC 细胞穿梭到 TAMs，促进 M2 巨噬细胞极化。其次，本研究揭示了 ESCC 细胞和 TAMs 之间信息传递的新机制。通过调节外泌体中的 RHOC，miR-138-5p
数据和材料的可用性
当前研究中使用和/或分析的数据集可根据合理请求向通讯作者获取。
CRediT 作者贡献声明
Wei Xu: 撰写 – 初稿，可视化，资源，方法论，调查研究，资金获取，形式分析，数据管理，概念化。Yang Chen: 资源，调查研究。Fei Teng: 调查研究。Shengwei Li: 撰写 – 审阅与编辑，监督，概念化。Zhiqiang Wang: 撰写 – 审阅与编辑，监督，资金获取，概念化。
伦理批准和参与同意
本研究使用的方案已根据 2024 年修订的赫尔辛基宣言获得重庆大学肿瘤医院伦理委员会批准 (编号：CZLL-2025-169-001)。用于动物实验的方案已根据伦理委员会规定获得重庆大学肿瘤医院动物护理和实验委员会批准。
伦理声明
已从所有参与者或其法律代表处获得参与本研究和发表文章的书面知情同意。已遵守参与者的隐私权。
本研究包括器官或组织捐赠者。
本研究包括人类生物材料，捐赠者或其近亲属或法律代表已同意将其用于本研究及文章发表。本研究使用的样本未来源于被执行死刑者
经费来源
本研究由重庆市教育委员会科技研究项目 (KJQN202300123)、重庆市自然科学基金 (CSTB2024NSCQ-KJFZZDX0011) 和重庆大学肿瘤医院科研能力提升项目 (2023nlts008) 资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本论文中报告的工作。
Wei Xu|Yang Chen|Fei Teng|Shengwei Li|Zhiqiang Wang
中国重庆 400010 重庆医科大学第二附属医院肝胆外科
