十二例POLG相关疾病日本患者：日本与欧洲POLG变异的种族特异性遗传差异

《Brain and Development》：Twelve Japanese patients with POLG-related disorders: Population-specific genetic differences of POLG variants in Japan and Europe

　　

摘要

背景

POLG 编码线粒体DNA（mtDNA）聚合酶γ。致病性POLG变异会导致线粒体疾病，包括进行性眼外肌麻痹。POLG相关疾病在欧洲相对常见，可能由于普通人群中携带者的比例较高所致，但在日本仍然罕见，原因不明。

方法

我们在1993年至2021年期间，对3146例疑似线粒体疾病患者的骨骼肌和/或外周血中的mtDNA进行了长程PCR扩增。我们选取了167名临床表现提示POLG相关疾病的个体进行POLG基因分析；所有患者均无致病性mtDNA点突变，且大多数存在多重mtDNA缺失和/或线粒体疾病家族史。

结果

在167例患者中（中位年龄52岁，范围：0–83岁，其中11%为儿科病例），我们鉴定出12例日本POLG相关疾病患者及6种POLG变异，包括1种新发变异。这6种变异分别为p.Y955C、p.R943H、p.T599I、p.M299L、p.Y1210*（c.3626_3629dupGATA）以及新发变异p.F377S（c.1130T>C）。这6种变异以及此前报告的10例日本病例中均未包含在欧洲较为常见的POLG变异。我们还分析了三个人群数据库：两个全基因组测序数据库，分别涵盖61,000例和9,850例日本个体，以及一个覆盖全球730,000例个体的全球人群数据库（gnomAD）。欧洲常见的POLG变异在日本数据库或gnomAD中的东亚个体中均未检出。

结论

我们的结果提示，日本人群与欧洲人群之间存在POLG的群体特异性遗传差异，这解释了日本POLG相关疾病发生率较低的现象。

引言

POLG 编码线粒体DNA（mtDNA）聚合酶γ，负责mtDNA的复制和修复。2001年，Van等人首次报道了POLG变异与常染色体显性进行性眼外肌麻痹（adPEO）和常染色体隐性PEO（arPEO）相关[1]。此后，陆续报道了与POLG变异相关的多种表型，包括Alpers-Huttenlocher综合征（AHS）、共济失调-神经病综合征以及肌脑肝病谱系。由POLG变异引起的疾病统称为"POLG相关疾病"。POLG变异可导致mtDNA缺失、mtDNA耗竭或两者兼有，因此难以仅根据观察到的变异来预测表型。普遍认为，早发性和重症疾病与mtDNA耗竭的关联性较强，而与多重mtDNA缺失的关联性较弱[2]。

大多数患者（80.2%）被鉴定出复合杂合或纯合POLG变异，而其余患者（19.8%）则携带假定的显性杂合变异[3]。Farnum等人报道，致病性POLG变异在该酶的三维结构中被聚集为五个不同的区域，称为簇1至簇5（图1A），尽管它们在一级氨基酸序列中广泛分布[3], [4]。各簇变异的特征以及复合杂合变异中不同簇组合的影响也已得到描述。例如，簇1包含聚合酶活性位点及其周围区域，簇1中的变异会降低聚合酶活性。大多数被认为具有显性效应的致病性变异位于簇1。携带来自不同簇的两个变异的复合杂合患者倾向于表现为较严重的早发性POLG综合征，而携带来自同一簇的两个变异的患者通常表现为较轻的晚发性POLG综合征。

在欧洲，POLG变异是线粒体疾病的主要病因之一，占PEO病例的10%–25%以及共济失调病例的10%以上。这可能反映了普通人群中POLG变异的高携带率。最常见的三种POLG变异为p.A467T、p.W748S和p.G848S。这三种变异约占所有POLG相关疾病的一半，75%的POLG相关疾病患者至少携带其中一种。据估计，这三种变异在欧洲普通人群中的携带率超过1%[5]。相比之下，POLG相关疾病在日本似乎较为罕见，其原因仍不明确。因此，我们调查了在欧洲常见的复发性POLG变异在日本患者和日本人群中是否缺失或极为罕见。为回答这一问题，我们报道了在本机构确诊的12例POLG相关疾病患者，总结了日本此前报告的病例，并讨论了日本人群与欧洲人群之间POLG的群体特异性遗传差异。

章节摘要

患者选择

我们在1993年至2021年期间，对3146例疑似线粒体疾病患者的骨骼肌和/或外周血中获得的mtDNA进行了长程聚合酶链反应（PCR）扩增。其中167例进一步进行了POLG基因分析。患者是否符合POLG分析条件由线粒体疾病专家团队根据以下标准确定。全部167例患者均符合标准1和2，且大多数还符合标准3和/或标准4：(1) 临床表现提示

患者特征

在167例患者中，42%为女性，58%为男性。年龄范围为0至83岁（中位年龄52岁），11%为儿科病例。该队列包括75例PEO患者、42例线粒体肌病、7例伴乳酸酸中毒和卒中样发作的线粒体脑肌病、5例帕金森病以及38例无法分类表型者。在95例患者中检测到了提示POLG相关疾病的多重mtDNA缺失。

POLG变异

五种此前已报告的POLG变异

讨论

在本研究中，167例接受POLG分析的个体（包括12例基因确诊的患者）中，均未携带在欧洲人群中常见的三种POLG变异：p.A467T、p.W748S和p.G848S。这一结果表明，日本患者与欧洲患者之间POLG变异的谱存在显著差异。我们队列中观察到的临床表型总体上与此前日本患者报道的表型一致，包括PEO，

作者贡献

N.U.、M.M.和Y.G.构思并设计了本研究。N.U.、Z.W.、M.M.、Y.M.、Y.N.、I.N.和Y.G.参与数据收集与分析。N.U.起草正文并制作图表，所有共同作者进行了编辑。所有作者均批准提交本手稿的最终版本以供发表，并同意对工作的所有方面负责。

资金来源

本研究由日本厚生劳动省难治病研究补助金（线粒体疾病）（项目编号26FC1034）（M.M.、I.N.和Y.G.）以及NCNP神经精神疾病院际研究补助金（5-6）资助。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

我们非常感谢日本广岛国立全球卫生医学研究中心基因组医学科学项目的河合洋介博士对NCBN中遗传数据的分析。我们感谢患者及其家属参与本研究。

Nahoko Katayama Ueda | Masakazu Mimaki | Zhaoxia Wang | Yoko Mizuno | Yoshiyuki Namai | Ichizo Nishino | Yu-ichi Goto

日本东京国立精神神经医学研究中心神经研究所医学基因组中心