帕金森病（PD）是最常见的神经退行性疾病之一，经典特征为运动功能障碍，常伴随多种非运动症状，如情感功能障碍、睡眠障碍和认知障碍（Jankovic, 2008）。记忆障碍，如工作记忆缺陷，是PD患者中常见的认知症状（Bradley等, 1989, Pan等, 2022, Ramos和Machado, 2021, Siegert等, 2008），并可对患者的日常生活产生严重的负面影响（Kalia和Lang, 2015, Simuni和Sethi, 2008）。然而，PD相关认知障碍的病理生理机制知之甚少，导致有效的治疗方法有限。
多个脑区参与工作记忆的神经回路，包括内侧前额叶皮层（mPFC）、前丘脑核和海马（Durstewitz等, 2000, Ranganath, 2006, Roy等, 2022, Wilhelm等, 2023）。具体而言，背侧海马（dHIPP）投射至后扣带皮层和 anterior 扣带皮层，这些区域主要参与视空间信息和记忆处理（Fanselow和Dong, 2010）。dHIPP具有最高密度和选择性的位置细胞，编码空间位置，该区域的损伤会导致大鼠工作记忆和参照记忆等认知功能受损（Fanselow和Dong, 2010, Meléndez等, 2020, Waters等, 2023）。磁共振成像的神经影像证据表明，PD患者存在海马萎缩，与工作记忆和言语记忆缺陷等轻度认知障碍相关（Ibarretxe-Bilbao等, 2009, Kandiah等, 2014）。神经病理学分析显示，dHIPP的CA1和CA2亚区以及内嗅皮层的Lewy病理与Lewy体痴呆中的记忆障碍在功能上相关（Adamowicz等, 2017, Churchyard和Lees, 1997）。这些发现表明dHIPP可能是PD相关工作记忆缺陷的关键脑区。
星形胶质细胞（AS）是中枢神经系统中数量最多的胶质细胞类型，调节离子和神经递质稳态、胆固醇和鞘脂代谢，并对环境因素作出反应，所有这些已被证实与阿尔茨海默病（AD）和PD等神经疾病有关（Endo等, 2022, Lee等, 2022, Zhou等, 2019）。在PD前驱期模型中，黑质致密部（SNc）的神经炎症伴随AS激活与非运动症状（如社会记忆障碍）相关（Oliveira等, 2024）。此外，AS特异性毒素L-α-氨基己酸诱导mPFC中星形胶质细胞丧失，影响大鼠的注意成套转换、工作记忆和逆转学习功能（Lima等, 2014）。胶质谷氨酰胺在维持神经末梢池中最佳谷氨酸水平方面发挥重要作用，改变脑谷氨酸能神经传递及其受体活性会引起认知任务习得和表现受损（Kant等, 2014）。据报道，大麻和大麻素对小鼠工作记忆的损害是由于星形胶质细胞1型大麻素受体激活所致，与体内星形胶质细胞依赖性的海马长时程抑制有关（Han等, 2012）。AS参与多巴胺能和5-羟色胺能信号调节，多巴胺（DA）和5-羟色胺（5-HT）等单胺类物质缺乏与认知障碍相关（Buhot等, 2000, Hu等, 2025, Petrelli和Bezzi, 2016, Porter和McCarthy, 1997, Sawaguchi和Goldman-Rakic, 1991）。我们之前的研究发现，dHIPP AS参与调节偏侧帕金森大鼠中PD相关的焦虑样和抑郁样行为，伴随相关脑区单胺类水平的调节（Hu等, 2025）。基于这些发现，假设dHIPP中的AS可能参与PD相关的工作记忆和海马依赖性记忆障碍。
因此，本研究在通过单侧SNc 6-羟基多巴胺（6-OHDA）损伤建立的PD大鼠模型上进行，通过仅由设计性药物激活的人工受体（DREADD）化合物实现dHIPP AS的化学遗传学操纵。研究目的是考察dHIPP AS化学遗传学操纵对工作记忆和海马依赖性记忆、dHIPP中的theta（θ）节律以及记忆相关脑区DA和5-HT水平的影响。同时也检测了6-OHDA损伤引起的dHIPP中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平的变化。
