《Brain Research Bulletin》：Selective Neuroprotection in the ALS-FTD Spectrum: Mechanisms of Neuronal Resilience and Translational Perspectives
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肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）最早由让-马丁·沙尔科（Jean-Martin Charcot）在19世纪系统描述，至今仍是现代神经病学中最具破坏性的神经退行性疾病之一（Hardiman等，2017）。历史上
肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）最早由让-马丁·沙尔科（Jean-Martin Charcot）在19世纪系统描述，至今仍是现代神经病学中最具破坏性的神经退行性疾病之一（Hardiman等，2017）。历史上，ALS的特征是初级运动皮层中的上运动神经元以及脑干和脊髓前角中的下运动神经元发生选择性和进行性退行性变（Brown和Al-Chalabi，2017）。临床上，该病表现为进行性肌无力、广泛性肌肉萎缩、肌束颤动、构音障碍和吞咽困难。随着疾病进展，呼吸肌无力逐渐出现，导致生活质量（quality of life，QOL）显著下降，大多数患者在症状出现后3–5年内死亡。晚期呼吸功能损害通常需要通气支持（Kiernan等，2011；Feldman等，2022）。尽管经过数十年的深入研究，ALS仍是一种无法治愈的疾病。目前可用的药物疗法，包括谷氨酸释放抑制剂利鲁唑（riluzole）和自由基清除剂依达拉奉（edaravone），仅能通过延缓疾病进展提供有限的临床获益，而无法阻止或逆转潜在的神经退行性过程。然而，在这一进行性神经退行性变的图景中，一个独特的生物学特征变得明显：尽管运动系统广泛退行性变，但特定神经元群体仍相对保留（Gizzi和LoPinto-Khoury，2014）。随着自主肢体和延髓运动功能逐渐恶化，高度特化的功能——包括由动眼神经核、滑车神经核和外展神经核介导的眼球运动，以及与骶髓Onuf核相关的括约肌控制——在疾病病程的大部分时间内保持相对完整。体感通路，包括后角和上行背柱，也可能显示出相对保留，尽管已有部分ALS患者出现感觉受累的报道（图1和图2）（Brockington等，2013；Comley等，2022；Kanning等，2010）。这些选择性保留的神经元群体日益受到关注，因为它们可能为理解神经元抵抗机制提供重要线索。其相对保留并非被动地免于神经退行性变，而可能反映了内在细胞特性和支持性微环境因素，这些因素有助于抵抗疾病相关应激。阐明这些机制不仅可能增进对ALS发病机制的理解，还有助于确定潜在的治疗靶点，并为基于生物学原理的支持性护理策略提供依据。在既往文献中，尽管大量神经病理学和解剖学研究已记录这些神经元群体的选择性保留，但这些发现大多作为孤立观察被描述，未充分整合到ALS的更广泛病理生理学中（Radunovic等，2007；Turner等，2013）。既往综述往往将选择性神经保护与临床护理优化作为独立主题讨论，限制了对机制见解与转化应用进行整合的机会。因此，这些相对保留的神经元系统潜在的生物学意义尚未被充分探索。其保留可能反映了生物学调控过程，能够为神经元韧性和未来治疗策略提供有价值的见解。在本综述中，研究人员旨在提出一个整合性概念框架，将选择性神经元韧性相关的候选机制与循证临床护理策略联系起来。通过批判性比较ALS与其他神经肌肉和神经退行性疾病，并讨论候选机制——包括钙稳态、谷氨酸能受体组成、抗氧化防御、胶质细胞介导的神经营养支持，以及与选择性神经元脆弱性相关的新兴分子通路——研究人员探索相对保留的神经元系统的生物学特征如何为神经元韧性提供见解。该框架可能支持ALS护理从主要反应性模式转向更具生物学依据和机制导向的方法。这种方法可能改善患者生活质量，促进未来治疗开发，并为ALS–FTD谱系中的选择性神经元韧性提供新视角。本叙述性综述基于使用PubMed、Web of Science和Scopus进行的结构化文献检索。检索截至2026年6月可获得的出版物，使用以下关键词组合：“肌萎缩侧索硬化”“ALS”“额颞叶痴呆”“FTD”“TDP-43”“选择性神经元脆弱性”“神经元韧性”“动眼神经核”“Onuf核”“Nrf2”“RNA代谢”“蛋白质稳态”“自噬”“单细胞RNA测序”和“单核RNA测序”。纳入以英文发表的原创文章、综述文章和相关临床研究。同时手动筛选相关出版物的参考文献列表以识别额外研究。对检索到的文献进行批判性评估，以总结关于ALS–FTD谱系中选择性神经元脆弱性、神经元韧性及其转化意义的最新证据。
2. ALS–FTD谱系及神经肌肉疾病中的选择性脆弱性：关键比较
2.1 ALS–FTD谱系与TDP-43病理学
早期ALS概念模型的一个主要局限是将该病描述为“纯”运动神经元疾病。过去二十年中，累积的临床、病理和遗传学证据从根本上修正了这一观点。目前ALS被广泛认为是涵盖额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）的更广泛临床-病理连续体的一部分（Strong等，2017；Burrell等，2016）。流行病学和神经心理学研究表明，高达50%的ALS患者出现认知或行为损害，其中约10–15%符合行为变异型FTD（bvFTD）的诊断标准（Phukan等，2007）。在分子水平上，ALS–FTD谱系与反式激活应答DNA结合蛋白43（TDP-43）病理学密切相关。在大多数散发性ALS病例和相当比例的FTD病例中，TDP-43经历病理性过度磷酸化、泛素化和剪切，随后发生胞质错误定位并聚集成不溶性包涵体（Neumann等，2006；Arai等，2006）。此外，C9orf72六核苷酸重复扩增——家族性ALS和FTD最常见的遗传原因——的鉴定进一步强化了这些疾病共享分子基础的概念。由此产生的RNA foci和二肽重复蛋白（dipeptide repeat proteins，DPRs）与多种形式的细胞功能障碍相关，包括RNA代谢受损、核质运输障碍、蛋白质稳态失衡以及自噬-溶酶体功能异常，这些均日益被认为是促进ALS发病机制的重要机制（Renton等，2011；DeJesus-Hernandez等，2011）。在这一整合的ALS–FTD框架中，选择性神经元脆弱性的概念变得尤为明显。虽然额叶和颞叶皮层以及皮质脊髓束和皮质延髓束高度易受TDP-43病理学和DPR相关毒性影响（Brettschneider等，2013），但某些神经元群体——包括动眼神经核和Onuf核——尽管暴露于相同的病理环境，仍保持相对完整。这种对比表明，它们的存活可能反映了内在细胞特性和支持性微环境因素，这些因素有助于抵抗疾病相关应激，而非仅仅是退行性变的延迟。
2.2 与其他神经肌肉和神经退行性疾病的关键对比
为了更好理解ALS中选择性神经元韧性的生物学意义，需要将其脆弱性和相对保留的模式与其他神经肌肉和神经退行性疾病中观察到的模式进行比较。脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种由SMN1基因突变或缺失引起的常染色体隐性遗传病，主要以脊髓和脑干中的下运动神经元退行性变为特征，导致严重肌张力低下和进行性肌无力（Lefebvre等，1995；Arnold等，2015）。与ALS相反，SMA中上运动神经元和高级认知功能通常保留。类似地，脊髓延髓肌萎缩症（spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA；肯尼迪病）是一种由雄激素受体（androgen receptor，AR）基因CAG重复扩增引起的X连锁疾病，主要影响下运动神经元而不涉及明显皮质受累（La Spada等，1991）。尽管SMA和SBMA均与ALS共享下运动神经元退行性变，但它们的神经元脆弱性模式不同于ALS中特定神经元群体所观察到的相对保留。相比之下，ALS通常表现为局灶性发病，随后神经退行性变区域性扩展，反映其独特的疾病传播模式（Ravits等，2007）。ALS的独特之处在于上、下运动神经元的联合退行性变，以及其与ALS–FTD谱系的分子和临床重叠（Strong等，2017；Burrell等，2016）。在此背景下，控制眼球运动和括约肌功能的神经元系统的相对保留代表了一种特征性的选择性神经元韧性模式。与其他主要神经退行性疾病的比较进一步说明了疾病特异性的神经元脆弱性和相对保留模式。帕金森病（Parkinson’s disease，PD）主要以黑质致密部多巴胺能神经元退行性变为特征（Kalia和Lang，2015），而阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）主要影响参与学习和记忆的海马和皮质神经元系统（Long和Holtzman，2019）。这些疾病所表现的选择性脆弱性模式不同于ALS–FTD中所观察到的模式，后者尽管运动系统广泛退行性变，但动眼神经核、Onuf核和感觉通路显示相对保留。综合来看，这些比较提示，动眼神经核和Onuf核的相对保留代表了ALS内一种独特的神经元韧性模式，而非神经退行性疾病的普遍特征。这种选择性保留可能反映了与神经元抵抗相关的候选细胞和分子机制，并为研究ALS–FTD谱系中的神经元韧性提供了重要框架。
2.3 跨神经退行性疾病的比较视角
尽管ALS–FTD、帕金森病和阿尔茨海默病影响不同的神经元群体并具有不同的病理标志物，但累积证据表明，这些疾病中的选择性神经元脆弱性共享若干常见生物学特征，包括蛋白质稳态受损、线粒体功能障碍、氧化应激以及神经元-胶质细胞相互作用改变（Kalia和Lang，2015；Long和Holtzman，2019）。在ALS–FTD中，RNA代谢及相关细胞通路的失调也已成为选择性神经元脆弱性的重要组成部分（Limone等，2024；Liu等，2023）。单细胞和单核转录组分析的最新进展进一步揭示，神经元群体表现出与选择性脆弱性和相对抵抗相关的独特分子特征，提示神经元韧性可能受多个相互作用的分子通路影响，而非单一保护机制（Limone等，2024；Liu等，2023）。尽管存在这些共享的分子特征，不同神经退行性疾病之间也存在重要差异。在ALS–FTD中，动眼神经核、Onuf核和感觉通路在TDP-43相关神经退行性变的更广泛背景下显示相对保留，而帕金森病以黑质多巴胺能神经元的优先退行性变为特征（Kalia和Lang，2015），阿尔茨海默病则主要影响海马和皮质神经元系统（Long和Holtzman，2019）。这些疾病特异性的脆弱性和相对保留模式提示，不同的细胞和分子因素可能影响不同神经退行性疾病中神经元的存活。更好理解与选择性神经元脆弱性和韧性相关的趋同和趋异机制，可能为神经退行性变提供更广泛的见解，并有助于识别与多种神经系统疾病相关的潜在治疗策略。
3. 选择性保留的神经结构与内在神经保护机制
3.1 动眼神经核和外展神经核：抗兴奋毒性和氧化应激的候选机制
动眼神经核（第III对脑神经）、滑车神经核（第IV对脑神经）和外展神经核（第VI对脑神经）位于中脑和脑桥内，与脆弱的脊髓运动神经元相比，相对抵抗谷氨酸诱导的兴奋毒性和氧化应激（Barber等，2006；Ince等，1993）。实验和分子证据提示，对谷氨酸诱导的兴奋毒性和氧化应激敏感性的差异可能促成这一选择性神经元韧性模式。随着皮质延髓束和皮质脊髓束进行性退行性变，这些脑干核团在疾病病程的大部分时间内保持相对结构和功能完整。分子谱分析和转录组分析提示，这些相对抵抗的神经元群体与脆弱的脊髓运动神经元相比表现出独特的分子特征。特别是抗氧化防御机制，包括超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）和过氧化氢酶等抗氧化酶，已被提出有助于抵抗氧化应激，尽管它们对ALS中选择性神经元韧性的精确贡献仍未完全阐明（Barber等，2006；Laslo等，2001）。此外，这些神经元据报告含有相对高水平的钙结合蛋白，特别是小清蛋白（parvalbumin）和钙结合蛋白-D28k（calbindin-D28k），这可能增强细胞内钙缓冲能力（Ince等，1993；Alexianu等，1994）。这种缓冲能力可能减轻细胞内钙超载，并减少与过度谷氨酸能刺激相关的下游细胞死亡通路的激活。除内在神经元特性外，周围的神经-胶质微环境可能提供神经元韧性的额外组成部分。星形胶质细胞和小胶质细胞日益被认为是ALS中运动神经元存活和退行性变的重要调节因子（Haidet-Phillips等，2011）。涉及脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和胶质细胞系源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）等因子的神经营养信号传导也可能通过TrkB和RET相关信号通路促进神经元支持（Suzuki和Matsuoka，2003；Oppenheim等，1995）。然而，这些胶质细胞和神经营养机制是否特异性地解释ALS中动眼神经核和外展神经核神经元的相对保留仍有待确定。
3.2 Onuf核：独特的钙动力学与抗凋亡保护
Onuf核位于骶髓S2–S4节段，由支配外肛门括约肌和外尿道括约肌的特化躯体运动神经元组成（Mannen等，1977；Kihira等，1997）。其在ALS中的相对保留，尽管运动神经元广泛退行性变，提示独特的细胞特征可能促进神经元韧性。一个被提出的区分性特征是AMPA受体的亚基组成。脆弱的运动神经元主要表达缺乏GluA2亚基的钙通透性AMPA受体，而Onuf核内的神经元被提出表现出有利于降低钙通透性的受体谱（Van Damme等，2007；Williams等，1997；Kawahara等，2004）。这种受体组成的差异可能限制兴奋性突触传递过程中的钙内流，从而减少已被 implicating 于运动神经元退行性变的兴奋毒性应激（Williams等，1997；Kawahara等，2004）。此外，Onuf核内的神经元据报告表达相对较高水平的抗凋亡Bcl-2家族蛋白，这些蛋白调节线粒体膜通透性并抑制细胞色素c释放（Mu等，1996；Vukosavic等，1999）。这些分子特征可能有助于在细胞应激条件下减弱下游caspase依赖性凋亡信号（Pasinelli等，2000）。综合来看，当前证据提示，Onuf核的相对保留可能反映了钙处理差异和抗凋亡信号的共同影响。然而，这些机制仍未完全阐明，需要进一步研究以确定其对ALS中选择性神经元韧性的精确贡献。
3.3 感觉通路：细胞外基质和微环境的潜在贡献
与下行运动通路的显著退行性变相反，ALS中感觉系统在临床上通常相对保留，尽管已在部分患者中记录到感觉异常和病理受累（Heads等，1991；Hammad等，2007）。因此，感觉通路应被视为在疾病过程中相对而非完全豁免。其相对保留背后的机制仍未完全理解。细胞外基质（extracellular matrix，ECM）组织和神经元-胶质细胞相互作用已被提出作为局部神经元微环境的潜在贡献因素（Mizuno等，2008；Morawski等，2004；Boillée等，2006）。周围神经元网（perineuronal nets，PNNs）是含有硫酸软骨素蛋白聚糖的特化ECM结构，可影响突触稳定性和细胞对细胞外应激的反应。然而，这些结构是否直接促进ALS中感觉通路的相对韧性仍有待确定。许多患者感觉功能的相对保留可能允许尽管进行性运动损害，仍能持续感知压力、温度和不适。然而，ALS中可发生感觉异常，不应假设所有患者均保留感觉。因此，临床管理应根据神经状态和活动能力进行个体化。总体而言，当前观察提出了细胞外基质组织和神经元-胶质细胞相互作用可能促成感觉和运动系统之间神经元脆弱性差异的可能性。然而目前，将这些微环境特征直接与ALS中选择性感觉韧性联系起来的证据仍然有限，需要进一步的机制研究。
3.4 Nrf2/ARE轴在选择性神经保护中的潜在作用
对上述机制的整合提出了一个可能性，即核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）–抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）信号通路可能促进ALS中的选择性神经元韧性（Johnson和Johnson，2015；Vargas等，2008）。在氧化或细胞应激条件下，Nrf2逃脱Keap1介导的降解，积累并转位至细胞核，在核内与ARE序列结合，诱导广泛的抗氧化和细胞保护基因转录，包括血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和NAD(P)H醌氧化还原酶1（NAD(P)H quinone oxidoreductase 1，NQO1）（Vargas等，2008；Kraft等，2004；Neymotin等，2011）。单细胞和单核RNA测序的最新进展进一步突出了ALS中神经元群体的显著分子异质性。这些研究提示，与神经元脆弱性和抵抗相关的基因表达谱在不同神经元亚型之间存在显著差异，为理解选择性神经元韧性的机制提供了重要见解。最近的转录组分析进一步涉及与TDP-43功能障碍相关的RNA代谢和其他细胞通路的改变，而互补的实验证据强调了核质运输、应激颗粒动力学、蛋白质稳态和自噬-溶酶体功能障碍作为ALS发病机制和神经元脆弱性的额外贡献因素。这些发现提示，选择性神经元韧性可能受多个相互作用的分子通路调控，而非单一保护机制。然而，每个通路对神经元抵抗的精确贡献仍有待充分确定（Limone等，2024；Liu等，2023）。总体而言，当前证据提示，Nrf2/ARE通路可能代表更广泛神经保护网络的一个组成部分，该网络涉及抗氧化防御、钙稳态、胶质细胞支持、RNA代谢、蛋白质稳态和细胞应激反应通路。然而，Nrf2/ARE信号对选择性神经元韧性的精确贡献仍未完全理解。此外，尽管药理学激活Nrf2相关通路已在实验模型中显示出有前景的神经保护效应，但转化为ALS临床获益仍不确定。在一项2期随机安慰剂对照试验中，富马酸二甲酯（dimethyl fumarate）——部分通过Nrf2相关信号发挥抗氧化和免疫调节作用——未能在ALS患者中显著改善主要临床终点（Vucic等，2021）。这些发现强调了将实验性Nrf2相关神经保护转化为有效疾病修饰疗法的复杂性。因此，需要进一步的实验和临床研究来阐明Nrf2/ARE信号的因果作用，并识别ALS中选择性神经元韧性的额外分子机制。
4. 综合新临床范式：将神经保护转化为优化护理
4.1 概念框架
ALS的临床管理传统上主要是反应性的，侧重于随着新发缺陷出现而进行的顺序管理。关于选择性保留神经元系统的日益增多的证据为探索更主动、更具生物学依据的支持性护理方法提供了生物学基础。特定神经元群体的相对保留并非直接作为治疗靶点，而可能为制定假设驱动的支持性护理策略提供生物学依据，旨在在整个疾病过程中维持患者功能和生活质量。然而，支持这些转化概念的当前证据仍然有限，主要来自观察性研究、专家共识和相对较小的临床队列。因此，以下章节讨论的临床意义应被视为需要在前瞻性多中心研究中进一步验证的具有生物学依据的视角。
4.2 早期眼动追踪整合的生物学依据
尽管运动神经元广泛退行性变，但动眼神经系统的相对保留已在ALS中被一致报告，为使用基于眼动追踪的交流系统提供了生物学依据（Spataro等，2014；Caligari等，2013）。尽管部分晚期患者已描述出细微的眼动异常，但自主眼球运动通常在疾病病程的大部分时间内保持足够完整以支持交流。因此，保留的眼球运动可能代表疾病进展期间宝贵的交流渠道。在严重交流障碍发展之前引入基于眼动追踪的辅助和替代沟通（augmentative and alternative communication，AAC），可允许患者在自主眼球运动和其他功能能力相对保留时熟悉该技术。因此，更早整合眼动追踪系统可能有助于维持有效交流，并支持随着残疾进展持续参与医疗决策（Spataro等，2014；Caligari等，2013；Simmons，2005）。从临床角度看，及时引入眼动追踪技术也可能促进与照护者和医疗专业人员的交流，并可能减轻与进行性语言丧失相关的心理社会负担。然而，支持早期实施眼动追踪系统的当前证据主要来自观察性研究、专家共识和相对较小的临床队列。因此，这些技术的最佳时机和长期临床获益仍有待通过前瞻性多中心研究确定。临床决策应根据疾病进展、患者偏好、功能状态和可用临床资源进行个体化。
4.3 个体化肠道和膀胱管理的生物学依据
Onuf核的相对保留为许多ALS患者保留括约肌控制提供了生物学依据，将该病与其他神经系统疾病（如多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）和脊髓损伤）区分开来，后者中括约肌功能障碍更为突出（Sakakibara等，2012；Lo等，2022）。尽管ALS病程中可能发生自主神经功能障碍，但许多患者的括约肌控制相对保留，为个体化支持性护理提供了机会（Lo等，2022）。这一特征对临床管理具有潜在意义。由于长期留置导尿管可能增加尿路感染风险、患者不适和生活质量下降，在临床适当的情况下应避免不必要的导尿。相反，膀胱管理应根据患者的神经状态、功能能力、整体临床状况和个人偏好，在多学科支持性和姑息性护理框架内进行个体化（Simmons，2005；Borasio等，2001）。进行性腹肌无力和Valsalva动作受损可能使ALS患者易于便秘。因此，保守的肠道管理——包括充分水化、适当营养支持、规律排便习惯和临床需要时的药物治疗——可能有助于维持肠道功能并减少更具侵入性干预的需求（Simmons，2005；Borasio等，2001）。综合来看，Onuf核的相对保留为考虑采用主动且个体化的肠道和膀胱管理方法提供了生物学依据。然而，这些管理策略仍应主要基于既定临床原则和个体患者需求。需要前瞻性临床研究来确定了解Onuf核保留是否能够有意义地促进改善长期临床结局。
4.4 基于保留感觉功能的个体化压疮预防
压疮预防仍是晚期ALS患者支持性护理的重要组成部分，因为进行性活动障碍、疼痛和活动减少会增加皮肤破损风险（Chiò等，2017）。较小的观察性研究报告了ALS患者压疮风险增加（O’Brien和Kelly，2019；Karam和Scelsa，2011）。最近，一项台湾全国性队列研究表明，与一般人群相比，ALS患者的压疮风险显著增加（Chen等，2018）。尽管相对保留的感觉通路和疾病相关的生物力学改变可能影响压力分布和患者对不适的感知，但当前临床证据不足以得出这些生物学特征可降低压疮总体发生率的结论。相对保留的感觉功能理论上可提供早期预警信号，允许部分患者在长时间组织受压前感知不适并请求重新安置。此外，进行性肌肉萎缩可能改变体重分布，关节挛缩可能影响姿势和作用于皮肤的剪切力。然而，这些因素对压疮预防的相对贡献尚未完全确定，且可能因个体患者而异。因此，ALS中的压疮预防应继续遵循既定的循证原则，包括定期皮肤评估、适当的压力再分布、个体化翻身策略、营养支持以及在需要时使用减压支撑面。考虑保留的感觉功能可能有助于个体化支持性护理，但应补充而非替代既定的预防措施。目前支持保留感觉通路和生物力学改变对压疮预防影响的证据主要是假设生成的，且主要基于观察性研究。需要进一步的前瞻性多中心研究来阐明保留感觉通路、生物力学改变与ALS压疮风险之间的关系。
5. 未来展望：靶向候选神经保护通路的治疗策略
选择性神经保护的转化意义不仅在于优化当前支持性护理，还在于增进对可能促进神经元韧性的分子机制的理解。从选择性保留的神经元群体中获得的见解可能有助于识别保护脆弱皮质和脊髓运动神经元的潜在治疗靶点。未来的疾病修饰策略可能受益于超越泛抗炎方法，转向更精准的遗传和药理学干预，旨在模拟相对抵抗神经元群体的生物学特征。然而，这些策略在很大程度上仍处于实验阶段，需要在临床前和临床研究中进一步验证。重要的是，新兴治疗方法应与既定的循证多学科临床护理一起考虑。支持交流辅助、肠道和膀胱管理、自主神经症状管理、疼痛管理和压疮预防的现有证据为改善患者生活质量提供了重要转化基础（Spataro等，2014；Caligari等，2013；Simmons，2005；Sakakibara等，2012；Borasio等，2001；Lo等，2022；Chiò等，2017；O’Brien和Kelly，2019；Karam和Scelsa，2011；Chen等，2018）。将这些既定支持性护理策略与分子神经科学进展相结合，可能促进为ALS开发更全面、以患者为中心的治疗方法。一种潜在治疗策略涉及调节Nrf2/ARE信号通路，以增强内源性抗氧化防御并减少脆弱神经元中的氧化应激（Johnson和Johnson，2015；Neymotin等，2011）。尽管药理学激活Nrf2已在实验性ALS模型中显示出神经保护效应，但临床转化仍具挑战性。在2期TEALS试验中，富马酸二甲酯——部分通过Nrf2相关信号发挥抗氧化和免疫调节作用——未能在ALS患者中显著改善主要临床终点（Vucic等，2021）。鉴于ALS的分子异质性和与选择性神经元脆弱性相关的多条通路，单独调节Nrf2/ARE信号不太可能完全解决疾病进展的复杂机制。此外，病毒载体基因递送系统的进展，包括腺相关病毒血清型9（adeno-associated virus serotype 9，AAV9），可能提供在分子水平修饰神经元特性的机会。例如，增加含钙不通透性GluA2的AMPA受体的表达可能通过改善细胞内钙稳态来降低兴奋毒性脆弱性。其他潜在治疗方法包括调节抗凋亡信号通路、通过BDNF和GDNF等因子增强神经营养支持，以及针对RNA代谢、核质运输、应激颗粒动力学、蛋白质稳态和自噬的干预。最近的转录组研究提示，神经元韧性可能受多个相互作用的分子通路调控，而非单一保护机制（Limone等，2024；Liu等，2023）。尽管这些策略在很大程度上仍处于实验阶段，但持续整合分子、转录组和临床证据对于开发未来ALS疾病修饰疗法至关重要。
6. 结论
对不断演变的ALS–FTD临床-病理谱系的批判性综合表明，动眼神经核、Onuf核和感觉通路的相对保留代表了ALS中一种独特的神经元韧性模式，而非简单的解剖学观察。这些相对保留的神经元群体可能为理解与神经元韧性和选择性脆弱性相关的机制提供重要见解。通过整合关于钙稳态、细胞外基质组织、胶质细胞介导的支持、抗氧化信号和新兴转录组发现的当前证据，以及临床相关的支持性护理策略，本综述提出了一个具有生物学依据且可转化的框架，用于理解ALS中的选择性神经元韧性。在该框架内，相对保留的神经元系统不仅被视为疾病进展的被动残余，而且被视为可能提供神经元抵抗见解并帮助指导支持性护理策略（包括交流辅助、个体化肠道和膀胱管理以及压疮预防）的生物学模型。这些观点为探索从主要反应性护理向更具生物学和机制导向方法转变提供了依据。然而，选择性神经元保留的临床意义尚未完全确立，许多所提出的神经元韧性机制需要进一步的实验验证。还需要前瞻性临床研究来确定具有生物学依据的支持性策略是否能在患者自主性、功能和生活质量方面提供可衡量的获益。更好理解与选择性神经元韧性相关的候选细胞和分子机制，可能有助于识别保护脆弱神经元群体的潜在治疗靶点。最终，分子、转录组和临床研究的持续整合可能有助于为ALS开发更精准、具有生物学依据且以患者为中心的治疗策略。
