电化学三组分多米诺法获取异噁唑与异噁唑啉

《ACS Sustainable Chemistry & Engineering》：Electrochemical Three-Component Domino Access to Isoxazoles and Isoxazolines

　　

在异噁唑衍生物的合成路线中，自20世纪60年代以来，腈氧化物（nitrile oxide）的[3+2]环加成（[3+2] cycloaddition）一直占据主导地位，尽管需要制备和使用有毒且对环境有害的中间体。本研究通过开发三组分多米诺（domino）策略提升了工艺的可持续性，该策略涉及肟（oxime）的原位生成，并结合了电力使用的固有优势。电化学步骤使用廉价电极，避免使用危险添加剂或电解质，并得益于醛与烯烃（或炔烃）的等摩尔用量，以及溶剂（乙腈/H2O 3:1）可回收的特性，在原子经济性（atom economy）和环境因子（E-factor）方面优于以往方法。值得注意的是，所需肟可通过醛与盐酸羟胺在水存在下简单反应高效生成。

研究背景方面，异噁唑（isoxazole）及其4,5-二氢类似物异噁唑啉（isoxazoline）是一类五元杂环，广泛存在于药物、农用化学品和先进材料中，具有抗菌、抗真菌、抗癌和杀虫等活性，也是构建多官能团无环化合物和其他杂环体系的重要中间体。传统合成主要依赖两条路线：一是羟胺与1,3-二羰基或α,β-不饱和羰基缩合；二是腈氧化物与炔烃或烯烃的[3+2]偶极环加成。后者需由肟经高环境影响的氯化剂（Cl₂、NaOCl、Chloramine-T、t-BuOCl）转化为氧酰氯（oximoyl chloride）再脱卤化氢得到腈氧化物。腈氧化物难以操作、易二聚为呋喃嗪（furoxan），氧酰氯有毒不稳定，因此亟需更可持续的替代方案。电化学可将肟阳极氧化为腈氧化物再原位环加成，但既有方法仍依赖铵盐电解质、六氟异丙醇（HFIP）添加剂或硼掺杂金刚石（BDD）等特殊条件。研究人员据此设想将醛与羟胺缩合、肟阳极氧化、腈氧化物环加成整合为一步三组分多米诺过程，从而降低危害并提升绿色性。该论文发表于《ACS Sustainable Chemistry & Engineering》。

为开展研究，作者采用的主要关键技术方法包括：使用未分隔电解池与石墨阴阳极在恒电流条件下进行电化学[1+2+2]反应；以盐酸羟胺原位生成醛肟，以氯化钠为电解质并在MeCN/H₂O（3:1）中反应；通过循环伏安法（CV）识别羟胺、肟、氯离子等电活性物种；利用高分辨质谱（HRMS）检测腈氧化物中间体；计算原子经济性、环境因子、质量强度等绿色指标；并通过分子间与分子内底物拓展及放大实验验证适用性与可持续性。

3.1. 优化（Optimization）

研究人员以苯甲醛、DMAD（dimethylacetylene dicarboxylate，二甲基乙炔二羧酸酯）和盐酸羟胺为模型，筛选六种电解质，发现仅氯化钠（NaCl，4.0 equiv）给出61%异噁唑1a收率，其他如LiClO₄、KPF₆、Bu₄NHSO₄、Bu₄NPF₆、NaBr仅痕量，Bu₄NCl无反应，LiCl/KCl为33–41%。进一步变量研究表明MeCN/H₂O（3:1）最优，THF/H₂O骤降至14%；石墨对石墨电极显著优于碳、铂、镍、不锈钢组合；15 mA恒电流是关键，6/20 mA或恒电位2 V均收率下降；无电流时仅得肟2a，证明肟可无碱原位生成而腈氧化物形成必需电化学。肟生成实验在MeCN/H₂O中10分钟完成、收率96%。6.7 mmol苯甲醛放大24小时仍得1a 60%。

3.2. 底物适用范围（Substrate Scope）

分子间反应中，芳香、杂芳香与脂肪醛联合DMAD得相应异噁唑：2-硝基/2-氟苯甲醛、2-吡啶甲醛得1b–d（52–57%），莱基醛（mesityl aldehyde）得1e 85%，环己基甲醛得1f 66%；苯甲醛与苯基丙酸乙酯区域选择性得好产物1g 75%；丙炔醇需换H₂O/t-BuOH（1:1）才得1h 41%；丁-2-炔酸乙酯得1j 46%，该骨架可两步制抗生素苯唑西林（oxacillin）。烯烃方面，丙烯酸叔丁酯与苯甲醛得异噁唑啉3a 73%，吸电子醛得3b 75%/3c 42%，富电子醛得3d 81%/3e 59%，苯/苄酯得3f 61%/3g 55%，均全区域选择性生成3,5-取代异噁唑啉；富马酸乙酯得单一anti非对映体3h，证实质子协同[3+2]机理；烯丙醇得3j，乙烯基硅/硼酸酯仅痕量，含胺烯烃不反应。分子内反应中，O-丙炔基水杨醛得色烯-异噁唑4a 92%，环上取代得4b–d，末端取代得4e–g；O-烯丙基水杨醛系列得二氢色烯-异噁唑5a–h（31–98%），5e/5f/5h为单立体异构体。E-factor分子间1.6–8.8、分子内1.6–7.0。

3.3. 机理考虑（Mechanistic Considerations）

循环伏安显示预成肟有两个氧化峰分别对应自由基与腈氧化物；醛加盐酸羟胺体系在阳极区有强峰，源于羟胺氧化为NO/NO₂/N₂O等副反应，解释羟胺需过量。NaCl的CV证实氯离子氧化。研究人员提出机理：水相中醛I与盐酸羟胺II生成肟III；阳极氧化Cl^-为氯自由基并生成Cl₂，与水形成HOCl/HCl；肟与HOCl经IV生成氢肟酰氯V，γ-消除HCl缓释腈氧化物VI（HRMS证实）；VI与DMAD VII进行[3+2]得异噁唑VIII；阴极水经质子耦合电子转移（PCET）生H₂与OH^-，两当量OH^-中和两当量HCl再生Cl^-，使过程自持续。

讨论与结论部分总结：研究人员将肟生成、阳极氧化与环加成合并为单釜三组分电化学多米诺反应，直接使用醛、盐酸羟胺和炔/烯，避免有毒氯化试剂与多余步骤。该方法用廉价石墨电极、NaCl电解质、等摩尔反应物、可回收MeCN/H₂O溶剂，原子经济性提高、E-factor降低、过程质量强度下降；同时实现了无外加碱从醛和盐酸羟胺直接制醛肟。结论可译为：总之，研究人员开发了一种三组分、电化学驱动的程序，简化了合成异噁唑衍生物的经典[3+2]环加成反应。该合成协议从醛、盐酸羟胺和炔烃或烯烃出发，比经典方法步骤更少，并避免使用对健康和环境有不利影响的试剂。总体而言，相较既有方法，该新方法的可持续性提升，体现为原子经济性增强、环境因子降低和过程质量强度减小。这种单釜多米诺反应使用廉价电极，需要NaCl作为电解质，并得益于醛与烯烃或炔烃的等摩尔用量，以及溶剂可回收性；该研究还提出了一种无需额外碱或添加剂、从醛和盐酸羟胺直接转化制醛肟的可持续方法。