恩格列净改善2型糖尿病患者无症状高尿酸血症的血清尿酸及早期心脏代谢结局

《Medical Care》：Empagliflozin improves serum uric acid and early cardiometabolic outcomes in asymptomatic hyperuricemia among patients with type 2 diabetes

　　

无症状性高尿酸血症在2型糖尿病患者中十分常见，且与心血管风险增加有关。然而，关于恩格列净（empagliflozin）对这一人群血清尿酸（SUA）及心血管结局影响的证据仍然有限。本研究旨在评估恩格列净对2型糖尿病合并无症状性高尿酸血症患者SUA水平及早期心代谢结局的影响。本项为期6个月的观察性研究在越南一家三级医院开展。横断面分析共纳入247例2型糖尿病患者。其中，63例未达降尿酸治疗指征的无症状性高尿酸血症患者被前瞻性随访6个月，接受恩格列净（10–25 mg/d）或不含恩格列净的基础治疗。研究评估了SUA、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖及主要不良心血管事件（MACE）的变化。在247名参与者中，73例（29.6%）患有无症状性高尿酸血症，其MACE发生率显著高于无高尿酸血症者（34.2% vs 8.6%；校正后比值比5.77，95% CI：2.49–13.39）。SUA对MACE（AUC 0.741）、心血管死亡（AUC 0.804）及心肌梗死（AUC 0.745）均表现出良好的预测效能。6个月后，恩格列净组SUA降幅显著大于对照组（?101.66 ± 76.44 vs ?45.90 ± 86.36 μmol/L；P = .009）。空腹血糖亦有显著改善，但HbA1c的降低无统计学意义。在2型糖尿病合并无症状性高尿酸血症患者中，SUA升高与心血管风险增加相关。恩格列净可显著降低SUA并改善空腹血糖，且具有向有利心血管结局发展的潜在趋势。

1. 引言

无症状性高尿酸血症是2型糖尿病患者中常见的代谢紊乱，且越来越多地与主要不良心血管事件（MACE）相关；然而，在常规临床实践中，它往往被忽视。[1-4] 多项大型流行病学研究表明，血清尿酸（SUA）水平升高不仅反映潜在的代谢紊乱，还与氧化应激、胰岛素抵抗、低度慢性炎症及内皮功能障碍等动脉粥样硬化性心血管疾病的关键发病机制有关。[2,5] 尽管高尿酸血症与心血管风险之间的关联已得到充分证实，但目前临床指南并未针对2型糖尿病合并无症状性高尿酸血症患者的SUA水平管理提供具体建议。主要国际学会不建议对无痛风症状的个体——尤其是女性SUA在360至540 μmol/L、男性SUA在420至540 μmol/L范围内的个体——使用降尿酸药物（如别嘌醇或非布司他）。[6-9]

恩格列净（EMPA）——一种钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂——已在多项大型临床试验中显示出显著的心血管和肾脏保护作用，其中最著名的当属标志性的EMPA-REG OUTCOME研究。这些发现使EMPA不仅被视为降糖药物，更成为2型糖尿病患者心肾保护的关键治疗选择。[10,11] 除降糖作用外，SGLT2抑制剂还被证明具有有利的代谢效应，包括减重、降压、肾脏保护以及显著的降尿酸作用。其降尿酸机制被认为是通过抑制肾小管重吸收来促进尿酸经尿液排泄。[12] 然而，目前的多数证据来源于随机对照试验，这类试验通常纳入高度选择的患者群体，可能无法完全反映真实世界临床实践。[13,14]

此外，关于EMPA降尿酸作用及其效应与早期心代谢风险标志物之间关系的研究，在亚洲2型糖尿病患者中（包括越南）仍然有限。这是一个值得关注的文献空白，尤其是在该地区无症状性高尿酸血症和心血管疾病风险日益上升的背景下。[15] 在真实世界临床环境中，对EMPA对SUA水平及代谢参数影响的更清晰认识——尤其是针对无症状性高尿酸血症患者——有助于优化综合治疗策略，支持心血管并发症的早期预防。[16] 由于SUA高于540 μmol/L的患者已符合降尿酸治疗标准，本研究重点关注SUA中度升高的个体，具体为女性360至540 μmol/L、男性420至540 μmol/L，以评估EMPA在该高危亚组中的早期效应。[6,7]

据此，我们开展了一项为期6个月的观察性研究，以评估EMPA对2型糖尿病合并无症状性高尿酸血症患者SUA水平及早期心代谢参数的影响。同时，我们探讨了该人群中SUA与MACE之间的关联。

2. 材料与方法

2.1 研究设计与设置

本观察性研究于2024年10月至2025年10月在越南芹苴大学医药医院开展。研究包含两个部分：一是横断面分析，用于确定2型糖尿病患者中高尿酸血症的患病率及危险因素，并探讨SUA升高与MACE之间的关联；二是对部分无症状性高尿酸血症患者接受6个月EMPA治疗后SUA水平及心代谢结局变化的前瞻性队列评估。参与者筛选流程和研究流程见[图1]。

2.2 参与者

2.2.1 纳入标准

合格参与者为根据2024年美国糖尿病协会（ADA）标准诊断的2型糖尿病成人（≥18岁），具有SUA水平记录及完整的病历资料。对于6个月随访，仅纳入无症状性高尿酸血症且SUA处于中高范围的患者（女性360–540 μmol/L；男性420–540 μmol/L）。患者根据真实世界的治疗决策被分配至EMPA组（10–25 mg/d，持续6个月）或不含SGLT2抑制剂的对照组。所有患者在随访期间均接受饮食和体育锻炼的生活方式咨询。

2.2.2 排除标准

以下患者被排除：近3个月内启动或更改降尿酸治疗（如别嘌醇或非布司他）；终末期肾病（eGFR < 15 mL/min/1.73 m2）；入组时发生急性痛风发作；随访数据不完整；或正在妊娠或哺乳。

2.3 变量与定义

高尿酸血症：根据性别特异性阈值定义——男性SUA > 420 μmol/L，女性SUA > 360 μmol/L。[6,7]

MACE定义为以下任一事件的发生：心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中。[10]

本研究中的心代谢参数包括：糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、血脂谱、血压、体质指数（BMI）及肾功能指标（尿素、肌酐及估算肾小球滤过率[eGFR]）。

本研究评估的心血管和代谢危险因素包括高血压病史、血脂异常、慢性肾脏病及冠状动脉疾病（CAD），以及吸烟和饮酒等生活方式行为。这些变量从病历记录和患者访谈中提取，并作为协变量纳入多因素分析。

吸烟状态：参与者被分为吸烟者或非吸烟者。吸烟者定义为目前正在吸烟或一生中至少吸过100支香烟的个体。从未吸烟或戒烟至少5年的参与者被归类为非吸烟者。[17]

饮酒：参与者被分为饮酒者或不饮酒者。饮酒定义为男性每天摄入超过3个标准饮，女性每天超过2个标准饮。1个标准饮相当于40 mL蒸馏酒、125 mL葡萄酒或一罐330 mL的啤酒。[18]

2.4 数据来源与测量

数据从医院电子病历系统中收集。包括SUA、HbA1c、血脂谱和肌酐在内的生化参数均在越南芹苴大学医药医院的标准实验室系统中进行分析。药物信息和心血管事件由主管医师确认。

2.5 偏倚控制

所有实验室测量均在同一家认证实验室使用标准化检测方法完成。进行多因素分析以校正潜在的混杂因素，包括年龄、高血压、慢性肾脏病、CAD、吸烟、饮酒、血脂异常、BMI、基线SUA、HbA1c及eGFR。在分析前评估数据完整性，缺失关键变量的记录被排除。此外，还进行了中介分析以处理潜在的残余混杂。

2.6 研究样本量

由于这是一项真实世界观察性研究，未进行先验样本量计算。而是纳入研究期间所有可获得的数据。最终样本包括247例用于横断面分析的患者和63例用于6个月随访分析的患者（EMPA组32例，对照组31例）。

2.7 统计分析

基线特征使用均值 ± 标准差或中位数（四分位间距）描述连续变量，使用频数（%）描述分类变量。组间比较对连续数据使用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验，对分类数据使用卡方检验或Fisher精确检验。

SUA与MACE之间的关联使用单变量和多变量logistic回归进行分析，SUA同时作为二分类和三分位数进行分析。结果以OR（比值比）及95%置信区间（CI）表示。

6个月内SUA、HbA1c和FPG的变化使用独立样本t检验进行比较。无事件生存使用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验评估。

采用中介分析以确定SUA变化（ΔSUA）是否介导了EMPA对MACE的效应。P < .05被视为统计学显著。分析使用SPSS v23.0（IBM Corp.）完成。

2.8 伦理批准

本研究获得越南芹苴大学医药医院伦理委员会批准（批准编号：24.255.HV-?HYDCT）。所有数据均匿名处理，仅用于研究目的。所有参与者均签署书面知情同意书。

3. 结果

3.1 参与者流程

在312例筛查患者中，247例符合纳入标准的2型糖尿病患者被纳入横断面分析，以探讨SUA与MACE之间的关联。其中，63例无症状性高尿酸血症患者（男性420–540 μmol/L，女性360–540 μmol/L）被前瞻性随访6个月，根据临床治疗分配至EMPA组（n = 32）或不含EMPA的标准治疗组（n = 31）。评估的结局包括降尿酸疗效以及EMPA通过降低SUA对心血管风险的潜在影响。患者筛选流程见[图1]。

3.2 基线特征

[表1]总结了247例患者的临床和实验室特征。高尿酸血症组（n = 73）男性比例较高（P = .031），且体重、身高和BMI显著更大（P < .05）。吸烟（47.4% vs 52.6%，P = .001）和饮酒（P < .001）也更常见。肾功能更差，表现为肌酐升高（85.0 vs 61.35 μmol/L）和eGFR降低（70.96 vs 96.33 mL/min/1.73 m2；两者P均 < .001）。血脂、空腹血糖和HbA1c差异显著，而年龄、高血压、CAD、血脂异常和糖尿病治疗方面两组间差异无统计学意义。

[表1] 基线特征

| 指标 | 总体（n = 247） | 高尿酸血症组（n = 73） | 非高尿酸血症组（n = 174） | P值 |
|------|----------------|----------------------|--------------------------|-----|
| 年龄（岁） | 60.0（50.0–72.0） | 63.00（52–75） | 58.50（36–97） | .055* |
| 性别，男性，n（%） | 106（42.9） | 39（53.4%） | 67（38.5%） | .031** |
| 身高（m） | 1.60（1.54–1.69） | 1.62（1.55–1.69） | 1.60（1.45–1.80） | .042* |
| 体重（kg） | 61.96 ± 10.26 | 65.15 ± 9.91 | 60.63 ± 10.13 | .001*** |
| BMI（kg/m2） | 23.77 ± 2.64 | 24.51（18.37–30.74） | 23.22（16.65–30.78） | .004* |
| 糖尿病病程 < 10年，n（%） | 101（40.9） | 73（72.3%） | 28（27.7%） | .600** |
| 糖尿病病程 ≥ 10年，n（%） | 146（59.1） | 101（69.2%） | 45（30.8%） | |
| 吸烟者，n（%） | 38（15.4） | 18（47.4%） | 20（52.6%） | .001** |
| 饮酒者，n（%） | 57（23.1） | 29（50.9%） | 28（49.1%） | < .001** |
| 高血压，n（%） | 145（58.7） | 98（67.6%） | 47（32.4%） | .240** |
| 血脂异常，n（%） | 165（66.8） | 120（72.7%） | 45（27.3%） | .265** |
| CKD，n（%） | 30（12.1） | 7（23.3%） | 23（76.7%） | < .001* |
| CAD，n（%） | 55（22.3） | 37（67.3%） | 18（32.7%） | .559* |
| TC（mmol/L） | 5.15（4.10–6.42） | 4.85（2.52–9.88） | 5.38（2.34–15.20） | .162* |
| TG（mmol/L） | 1.74（1.40–3.78） | 2.65（0.88–22.25） | 2.33（0.62–24.00） | .230* |
| LDL-c（mmol/L） | 2.97（2.03–4.00） | 2.60（0.88–6.56） | 3.105（0.92–7.54） | .012* |
| HDL-c（mmol/L） | 1.12（0.97–1.34） | 1.05（0.43–2.54） | 1.16（0.55–2.92） | < .001* |
| 尿素（mmol/L） | 5.40（4.20–6.60） | 6.40（2.5–19.2） | 4.95（1.4–12.7） | < .001* |
| 肌酐（μmol/L） | 68.30（55.10–83.40） | 85.0（48.5–365.9） | 61.35（34.9–249.0） | < .001* |
| eGFR（mL/min/1.73 m2） | 93.01（74.62–103.86） | 70.96（11.59–120.17） | 96.33（18.12–145.23） | < .001* |
| HbA1c（%） | 8.00（6.80–9.90） | 7.60（5.00–16.60） | 8.30（4.70–22.20） | .005* |
| FPG（mmol/L） | 7.86（6.41–11.40） | 7.17（4.60–24.30） | 8.33（3.76–34.44） | .010* |
| 尿酸（μmol/L） | 315.0（255.0–415.0） | 471（271–776） | 276（116–419） | – |
| 降糖药物 | | | | |
| 二甲双胍，n（%） | 188（76.1） | 58（79.5%） | 130（74.7%） | .425** |
| DPP4-i，n（%） | 127（51.4） | 41（56.2%） | 86（49.4%） | .334** |
| 磺脲类，n（%） | 67（27.1） | 17（23.3%） | 50（28.7%） | .380** |
| 胰岛素，n（%） | 84（34） | 24（32.9%） | 60（34.5%） | .808** |

连续变量以均值 ± 标准差或中位数（四分位间距）表示，分类变量以频数（百分比）表示。连续变量比较使用t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量比较使用卡方检验或Fisher精确检验。

BMI = 体质指数，CAD = 冠状动脉疾病，CKD = 慢性肾脏病，DPP4-i = 二肽基肽酶-4抑制剂，eGFR = 估算肾小球滤过率，FPG = 空腹血糖，HbA1c = 糖化血红蛋白，HDL = 高密度脂蛋白，HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇，IQR = 四分位间距，LDL = 低密度脂蛋白，LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇，TC = 总胆固醇，TG = 甘油三酯。

*卡方检验。**Mann-Whitney U检验。***独立样本t检验。

3.3 SUA与心血管结局的关联

高尿酸血症的总体患病率为29.6%（73/247）。高尿酸血症患者的MACE发生率显著高于尿酸正常者（34.2% vs 8.6%）。在未校正分析中，高尿酸血症与MACE强相关（OR 5.52；95% CI：2.70–11.31；P < .001）。

在调整多个临床协变量后，这种关联仍然稳健（调整后OR 5.77；95%CI：2.49–13.39）。当以三分位数分析SUA时，最高三分位数患者与最低三分位数患者相比，MACE风险显著升高（调整后OR 5.56；95%CI：2.14–14.44；P < .001）。随着SUA三分位数递增，观察到显著的线性趋势（P for trend < .001），表明SUA水平与心血管风险之间存在剂量-反应关系，详见补充数字内容1中的表S1。值得注意的是，无论将SUA作为二分类变量还是三分位数分析，高尿酸血症与MACE之间的关联均具有统计学意义。最高SUA三分位数患者发生MACE的风险是最低三分位数患者的五倍以上，支持SUA水平升高与不良心血管结局之间存在分级关系（补充数字内容1中的表S1）。图2展示了评估SUA水平对MACE预测能力的受试者工作特征曲线。对于MACE复合终点，SUA显示出良好的预测性能，曲线下面积（AUC）为0.741（95%CI：0.658–0.833；P < .001）。对于心血管死亡，预测价值更高，AUC为0.804（95%CI：0.659–0.932；P < .001）。SUA对非致死性心肌梗死也显示出显著的预后价值，AUC为0.745（95%CI：0.593–0.890；P = .004）。相比之下，对脑卒中的判别能力较低，AUC为0.633（95%CI：0.488–0.798），且未达到统计学意义（P = .085）。总体而言，SUA对MACE、心血管死亡和心肌梗死具有强预后价值，但对脑卒中的预测能力有限。

图2. 血清尿酸预测2型糖尿病患者心血管结局的ROC曲线。CV = 心血管，MACE = 主要不良心血管事件，MI = 心肌梗死，ROC = 受试者工作特征。

3.4. 恩格列净六个月效应与心血管结局

如表2所示，EMPA组SUA水平下降更为显著（?101.66 ± 76.44 μmol/L），对照组为（?45.90 ± 86.36 μmol/L），组间差异为?55.75 μmol/L（95%CI：?96.81至?14.70；P = .009）。EMPA组FPG也下降更多（?2.86 ± 4.71 mmol/L 对比 0.03 ± 1.89 mmol/L），组间差异为?2.89 mmol/L（95%CI：?4.71至?1.07；P = .003）。HbA1c下降趋势在EMPA组更大（?0.76 ± 2.21% 对比 ?0.20 ± 1.02%），但差异无统计学意义（?0.56%；95%CI：?1.44至0.31；P = .198）。EMPA导致尿酸和空腹血糖显著降低，而HbA1c变化无统计学差异。

表2 两组间心脏代谢参数六个月变化

| 参数 | EMPA组基线（均值±SD） | EMPA组6个月（均值±SD） | EMPA组变化量（均值±SD） | 对照组基线（均值±SD） | 对照组6个月（均值±SD） | 对照组变化量（均值±SD） | 均值差异 | 95%CI | P值 |
|------|----------------------|----------------------|----------------------|---------------------|---------------------|----------------------|---------|-------|-----|
| ΔSUA（μmol/L） | 454.66 ± 52.23 | 353.00 ± 67.52 | ?101.66 ± 76.44 | 467.90 ± 57.80 | 422.00 ± 80.36 | ?45.90 ± 86.36 | ?55.75 | ?96.81至?14.70 | .009 |
| ΔHbA1c（%） | 8.76 ± 2.53 | 7.99 ± 1.85 | ?0.76 ± 2.21 | 7.02 ± 1.32 | 6.82 ± 1.27 | ?0.20 ± 1.02 | ?0.56 | ?1.44至0.31 | .198 |
| Δ空腹血糖（mmol/L） | 10.12 ± 5.53 | 7.26 ± 1.83 | ?2.86 ± 4.71 | 7.11 ± 1.95 | 7.14 ± 1.77 | 0.03 ± 1.89 | ?2.89 | ?4.71至?1.07 | .003 |

SD = 标准差。

血清尿酸六个月变化（ΔSUA）显示于补充数字内容2中的图S1。尽管两组SUA均有所下降，但接受EMPA治疗的患者ΔSUA中位数更低，分布向更负值方向偏移，反映出SUA水平下降更为显著。EMPA组还包括若干极端应答者，其SUA显著降低，而对照组分布较窄，集中在较小的变化值周围。这些发现从视觉上强化了主要分析中观察到的EMPA降尿酸效应。

本研究发现，EMPA组MACE发生率低于对照组（21.9% 对比 38.7%），比值比（OR）为0.44（95%CI：0.15–1.34；P = .146），尽管差异未达统计学意义。同样，EMPA组观察到心血管死亡（OR = 0.30）和脑卒中（OR = 0.30）减少的趋势，但这些发现也无统计学意义。两组非致死性心肌梗死发生率相当（补充数字内容3中的表S2）。总体而言，EMPA显示出改善心血管结局的潜在趋势，但由于样本量小，证据仍不明确。

表3总结了EMPA对SUA和主要MACE的影响，采用多种模型分析。在模块1中，EMPA相比对照组显著降低SUA（均值差异：?55.75 μmol/L；95%CI：?96.81至?14.69；P = .009）。在模块2中，未调整逻辑回归显示EMPA组MACE风险较低（OR = 0.443；95%CI：0.147–1.341；P = .150），但无统计学意义。模块3调整主要心血管危险因素后，显示更强的保护趋势（OR = 0.268；95%CI：0.057–1.274；P = .098）。在模块3B中加入ΔSUA后，该效应减弱（OR = 0.349；95%CI：0.067–1.827；P = .212），提示尿酸降低可能部分介导了心血管获益。总体而言，EMPA显著降低SUA，并显示出MACE风险降低的趋势。

表3 恩格列净对尿酸降低和心血管结局（MACE）的影响

| 结局/模型 | OR（95%CI） | P值 |
|-----------|-------------|-----|
| 模块1 – 恩格列净对SUA降低的影响 | | |
| ΔSUA（mg/dL）– 均值差异 | ?55.75（95%CI：?96.81至?14.69） | 0.009 |
| 模块2 – 恩格列净与MACE的粗关联 | | |
| 逻辑回归（粗） | 0.443（95%CI：0.147–1.341） | 0.150 |
| 卡方检验 | | 0.146 |
| 模块3 – 恩格列净与MACE的调整后关联 | | |
| 模型3A：调整混杂因素（年龄、高血压、慢性肾病、冠心病、饮酒、吸烟、血脂异常、基线SUA、eGFR、HbA1c） | 0.268（95%CI：0.057–1.274） | 0.098 |
| 模型3B：中介模型（调整ΔSUA） | 0.349（95%CI：0.067–1.827） | 0.212 |

加粗的P值表示在P < .05时具有统计学意义。

CAD = 冠心病，CI = 置信区间，CKD = 慢性肾病，eGFR = 估算肾小球滤过率，HbA1c = 糖化血红蛋白，HTN = 高血压，MACE = 主要不良心血管事件，SUA = 血清尿酸。

MACE无事件生存的Kaplan-Meier曲线（补充数字内容4中的图S2）显示，在6个月随访期间，EMPA组保持无事件的概率始终高于对照组。尽管曲线分离幅度较小且未达统计学意义（log-rank P = .070），但趋势有利于EMPA，提示MACE累积发生率较低。两组均发生删失，但未影响总体生存模式。这些发现提示EMPA可能具有潜在的心脏保护效应，可能受样本量小的限制。

4. 讨论

本研究结果与既往证据一致，表明EMPA及其他SGLT2抑制剂通过增强肾脏排泄降低SUA[19-21]。该效应与UREX试验中苯溴马隆相当，并在近期荟萃分析中得到证实[22]。近期荟萃分析也证实，与西格列汀等其他药物相比，EMPA显著降低SUA水平[13]。本研究拓展了既往发现，表明EMPA在基线SUA升高的无症状患者中也能产生有意义的降尿酸效应。尽管基线治疗方案相似，EMPA组相比对照组SUA显著降低（?101.66 ± 76.44 对比 ?45.90 ± 86.36）。同时，EMPA改善FPG（?2.86 ± 4.71 mmol/L），与其促进肾脏葡萄糖排泄的机制一致。尽管HbA1c变化无统计学意义——可能由于样本量有限——但本研究结果支持该药物已知的降糖益处，特别是在无症状高尿酸血症患者中[15,16,23]。FPG和SUA同时改善提示其具有多种代谢调节的潜力，这是现代糖尿病管理中的关键治疗目标。

关于心血管结局，本研究结果与EMPA-REG OUTCOME等大型临床试验一致，这些试验证实EMPA可降低2型糖尿病高危患者的MACE风险[23]。本研究观察到，2型糖尿病患者SUA水平升高与心血管事件风险显著增加相关（图2）。尽管EMPA使用导致SUA浓度显著降低，但中介分析表明，这种降低并未转化为心血管事件的统计学显著减少。尽管未达统计学意义，EMPA组仍显示出MACE减少的趋势。

在2型糖尿病合并无症状高尿酸血症患者中，SUA水平升高与心血管事件风险增加相关。EMPA显示出代谢益处和心血管风险的有利趋势，相比未治疗患者SUA显著降低。这有助于解决当前指南中的一个关键空白——目前缺乏对无痛风症状患者降尿酸治疗的建议。本研究结果提示，SGLT2抑制剂——特别是EMPA——可能适用于此亚组患者，不仅用于血糖控制，也可同时降低SUA[6-8]。EMPA相比对照组显著改善FPG，与其增强肾脏葡萄糖排泄的机制一致。空腹血糖和SUA同时降低提示其具有多种代谢益处，符合当前糖尿病管理的优先事项。尽管EMPA组MACE发生率较低，但差异未达统计学意义（未调整P = .150；调整后P = .098），可能由于样本量有限。然而，调整后逻辑回归和Kaplan-Meier曲线一致提示心血管风险降低的趋势。中介分析显示，当纳入ΔSUA时，该获益减弱，暗示尿酸降低可能部分介导了心脏保护效应。这些发现提示，EMPA可能通过降低SUA，在2型糖尿病合并无症状高尿酸血症患者中提供超越血糖控制的益处，并可能降低心血管风险——这一人群目前并非降尿酸治疗的优先对象。

2型糖尿病患者高尿酸血症、糖代谢异常与心血管风险之间的关系可通过多种复杂的病理生理机制解释。慢性高血糖促进氧化应激、持续性炎症和内皮功能障碍，而高尿酸血症不仅是代谢紊乱的结果，还通过降低一氧化氮生物利用度、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和促进动脉粥样硬化，加重胰岛素抵抗。EMPA可能通过增加尿糖排泄、改善血糖控制和通过调节尿酸转运蛋白增强肾脏尿酸排泄等机制，同时靶向该病理生理过程中的多条通路。在本研究中，SUA水平显著降低伴随FPG改善，提示EMPA的潜在心血管获益可能不仅归因于血糖控制，还可能与其改善代谢环境和降低伴随心血管风险因子的能力有关。尽管中介分析未显示尿酸降低在心血管事件中具有统计学显著作用，但这些发现提示，血糖和尿酸的同时调节可能是SGLT2抑制剂在2型糖尿病合并无症状高尿酸血症患者中产生心血管益处的机制之一[13,22,24]。

这些发现具有重要的临床意义。对于临床医生而言，鉴于EMPA在改善血糖控制和降低SUA方面的双重作用，扩大EMPA的适应症可能代表2型糖尿病合并SUA升高患者的优选治疗方案。目前，大多数指南不建议在无症状性痛风的情况下治疗高尿酸。然而，包括本研究在内的不断积累的证据表明，无症状高尿酸血症仍与心血管风险增加相关[25-27]。综合来看，EMPA可能通过同时靶向代谢和心血管风险因子，提供"二合一"的治疗策略。然而，由于SUA降低未转化为心血管事件的统计学显著减少，仍需开展更大规模的多中心研究和荟萃分析。如果未来研究证实SUA降低与MACE之间的因果关系，对于无症状高尿酸血症——特别是2型糖尿病患者——的治疗指南可能需要重新审视。

本研究的主要优势在于其关注一个相对被忽视的患者群体——2型糖尿病合并无症状高尿酸血症个体——并采用综合分析策略，包括对照组、调整后回归模型和中介分析。纳入对照组有助于减少混杂并提高观察结果的稳健性。然而，观察性、非随机化设计仍存在残余混杂，可能未得到充分处理。此外，6个月随访期可能不足以捕捉长期心血管结局。单中心性质和相对较小的样本量进一步限制了研究结果的可推广性。在解释结果时，应考虑这些局限性，并强调需要更大规模研究以确认所观察到的趋势。

本研究还提出了若干重要的未来研究问题。在样本量更大、随访时间更长的研究中，MACE减少趋势能否得到充分统计学效能的确认仍不确定。需要在2型糖尿病合并无症状高尿酸血症患者中开展随机对照试验，以确定通过SGLT2抑制降低SUA是否真正能改善心血管结局。本研究凸显了进一步研究的必要性，以确定所观察到的心血管风险降低能否在更大、更长期的试验中得到确认。

具体来说，需要针对2型糖尿病伴无症状性高尿酸血症患者开展随机对照研究，以明确通过恩格列净降尿酸是否有助于心血管保护。若得到证实，这些发现将支持将恩格列净的治疗适应证扩展至该亚组人群，以改善心血管预后。

5. 结论

在2型糖尿病伴无症状性高尿酸血症患者中，血清尿酸（SUA）升高与主要不良心血管事件风险增加相关。恩格列净可显著降低SUA水平并改善血糖控制。尽管心血管事件的减少未达到统计学显著性，但观察到的趋势——得到中介分析的支持——提示降尿酸可能有助于该药物的心脏代谢获益。这些发现表明，恩格列净可能通过同时调节葡萄糖和尿酸，提供双重治疗价值。未来需要更大规模、更长期的研究来验证这些结果，并进一步明确其临床意义。

致谢

我们谨向越南河内医科大学药学院以及河内医科大学药学院附属医院在数据收集和研究实施过程中给予的支持致以诚挚的感谢。

作者贡献

概念设计：Tran Son Kim

数据整理：Nguyen Minh Quan Duc、Tran Son Kim

形式分析：Nguyen Minh Quan Duc、Tran Khoa Dang Dang

研究方法：Nguyen Minh Quan Duc、Tran Khoa Dang Dang

项目管理：Tran Son Kim

资源提供：Tran Son Kim

验证：Nguyen Minh Quan Duc

可视化：Tran Khoa Dang Dang

初稿撰写：Nguyen Minh Quan Duc、Tran Son Kim

审阅与编辑：Nguyen Minh Quan Duc、Tran Son Kim

附件：
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