一项随机对照试验：比较7天伏诺拉生（fexuprazan）三联疗法与14天雷贝拉唑（rabeprazole）三联疗法根除幽门螺杆菌的疗效

《Medical Care》：Randomized controlled trial comparing 7-day fexuprazan-based and 14-day rabeprazole-based triple therapies for Helicobacter pylori eradication

　　

全球疾病负担（GBD）项目为口腔癌（OC）在全球、区域和国家的疾病负担提供了宝贵的洞察。本研究旨在评估1990年至2021年口腔癌的负担，分析相关危险因素，并预测至2050年的未来趋势。口腔癌数据来源于GBD 2021报告，使用国际疾病分类第十次修订版编码C00–C08。发病率、死亡率和伤残调整生命年（DALYs）采用DisMod-MR 2.1估算。采用年龄标准化率评估时间趋势。使用自回归积分滑动平均模型预测未来趋势，模型选择与性能采用标准诊断准则进行评估。进一步采用孟德尔随机化分析探讨包括吸烟、饮酒和烟草使用在内的潜在危险因素。从1990年到2021年，全球口腔癌所致发病率、死亡率和DALYs均有所上升，在社会人口学指数（SDI）水平较低的地区尤为明显，而高SDI地区的死亡率相对稳定或呈下降趋势。吸烟仍是口腔癌负担的主要贡献因素，饮酒及其他行为危险因素也起重要作用。自回归积分滑动平均模型预测显示，到2050年DALYs和死亡人数可能持续上升；然而，这些预测取决于当前的暴露和报告假设。口腔癌继续对全球健康构成重大负担，在中低收入国家尤为突出。尽管预测显示未来疾病负担可能增加，但由于GBD数据和长期建模的不确定性，这些估计应谨慎解读。加强预防和控制烟草策略对降低未来风险仍然至关重要。

1. 引言

口腔癌（OC）是头颈部最常见的癌症。[1,2] 尽管口腔癌是全球公共卫生领域的一个严重问题，但关于发病率、死亡率和伤残调整生命年（DALYs）的统计数据显示出全球各地存在显著的地理差异。[3–6] 在美国，口腔癌的发病率排名第15位；在欧洲排名第10位。亚洲发展中国家口腔癌的患病率较高。[7–12] 尽管口腔癌在全球范围内并非最主要的癌症之一，且近年来在许多发达国家有所下降，但其在发展中国家的死亡率仍然很高。[13,14] 这些差异源于不同国家在人群生活习惯、医疗服务可及性和预防教育方面的差异。因此，收集此类数据有助于考察已知致病因素的影响并识别潜在的致病因素。比较不同国家或地区口腔癌指标及其长期趋势对于指导各种健康政策和筛查计划的制定以预防和管理口腔癌具有高度价值。此外，对各地区疾病流行模式及长期趋势进行可靠、准确的报告可以为决策者提供必要信息，以合理配置资源。口腔癌发病率和死亡率的持续变化需要进一步阐明。先前的研究已记录了口腔癌的全球发病率和死亡率，然而关于其空间分布和长期趋势的详细信息尚未被报告。

全球疾病负担（GBD）研究提供了标准化的方法学框架和协调一致的数据集，能够对口腔癌负担进行跨国家、地区和不同社会人口学背景下的稳健比较。先前的研究已使用GBD或国家癌症登记数据描述发病率和死亡率趋势；然而，许多分析仅关注有限的区域、单一指标或较短的时间跨度，并且通常缺乏危险因素归因或因果推断方法的整合。此外，很少有研究将历史负担评估与未来疾病趋势预测相结合，而这对于规划资源配置和评估长期预防策略至关重要。

利用GBD 2021数据，我们评估了1990年至2021年口腔癌在全球、区域和国家层面的发病率、死亡率和DALYs趋势，评估了不同社会人口学指数（SDI）水平间的差异，量化了关键行为危险因素的贡献，并应用预测模型估计了至2050年的未来负担。通过结合时间趋势分析、危险因素归因和长期预测，本研究旨在提供全面的证据，以支持国家及全球层面的口腔癌预防、烟草控制和健康政策规划。

2. 材料与方法

2.1. 概述与全球数据来源

在GBD 2021中，采用《国际疾病和相关健康问题统计分类》第10次修订版进行分类和编码，口腔病的疾病分类编码为C00–C08。本文遵循《健康估计准确与透明报告指南》声明。2021年GBD周期纳入了截至2021年的数据，涵盖21个区域的204个国家和地区。

我们从GBD数据库获取了口腔癌的发病率、患病率、死亡率和DALY估计值。采用基于年龄、性别、年份和国家/地区的贝叶斯元回归工具DisMod-MR 2.1生成估计值。DALY定义为寿命损失年与伤残损失年（YLD）的总和。寿命损失年通过估计死亡数与对应死亡年龄的标准化预期寿命的乘积计算得出。YLD通过将疾病各后果的患病率与其相应的残疾权重相乘计算得出。GBD提供基于DisMod-MR模型1000次后验抽样计算的uncertainty估计。我们报告发病率、死亡率和DALYs的95%uncertainty区间，定义为这些后验分布的第2.5和第97.5百分位数。

SDI是衡量一个国家发展状态的综合性指标。它考虑了人均收入、平均受教育年限和年轻女性的生育率等因素。SDI值范围为0到1，分类如下：高（0.805129–1）、高-中（0.689504–0.805129）、中等（0.607679–0.689504）、低-中（0.454743–0.607679）和低（0–0.454743）。

本研究使用GBD 2021数据库中已去标识化、公开可用的汇总人口估计数据，未接触个体层面数据。根据匿名数据二次分析的国际指南，无需机构审查委员会批准和患者同意。纳入GBD框架的所有主要数据来源在贡献数据前均已获得必要的伦理批准。

2.2. 可归因危险因素

GBD 2021研究对全球、区域和国家层面88个危险因素及其组合的归因疾病负担进行了全面评估。对3类主要危险因素——所有危险因素、烟草使用和饮酒——的归因计数和年龄标准化死亡率（ASRM）、DALY和YLD进行了估算。根据比较风险评估方法，使用特定危险因素的归因计数计算人群归因分数（PAF）。PAF表示通过改变人群对危险因素的暴露至另一种或假设的风险分布情景，预期可减少的现有疾病负担。各因素的量化负担通过相应测量值乘以PAF确定。在GBD 2021中，PAF估计基于理论最低风险暴露水平，该水平反映与最低人群风险相关的暴露分布，而非零暴露假设。对于密切相关或重叠的暴露因素，如吸烟与整体烟草使用，GBD采用层次化框架以避免重复计算，并确保归因分数不超过总负担。风险-结局关联、暴露估计和模型规范中的不确定性通过1000次后验抽样进行传播，报告的归因估计值附带95%uncertainty区间。

2.3. 孟德尔随机化（MR）研究设计

采用双样本MR方法研究各因素对唇癌和口腔癌风险的影响。研究设计基于以下假设：遗传变异与暴露因素强相关；遗传变异与任何潜在混杂因素独立，即遗传变异仅通过暴露因素起作用且不受混杂因素影响；遗传变异仅通过其对暴露因素的作用影响结局，而非直接影响结局。

2.4. 孟德尔随机化口腔癌数据来源

全基因组关联研究（GWAS）中的口腔癌数据来自https://gwas.mrcieu.ac.uk/，数据集编号为ieu-b-4962，样本数为372,855（包括839例口腔癌患者和372,016例对照组），SNP数量为9,185,233，种族为欧洲人。暴露因素数据：吸烟ieu-b-2134；烟草ukb-b-5115；饮酒ukb-b-391（由于未找到行为风险和咀嚼烟草的相关数据集，未进行MR风险分析）。所有MR分析均使用公开可用的汇总水平GWAS汇总统计量进行。

2.5. 工具变量

基于GWAS分析，选择与变量因素相关的SNP作为工具变量。对于每个独立SNP，即非连锁不平衡的SNP，我们设定全基因组显著性阈值（P < 5 × 10??，r2 < 0.001，kb = 10,000）。当某一变异未包含在GWAS结果中时，我们使用1000G-EUR数据中最接近的替代值进行替换（r2 > 0.8）。当无法获得替代值时，将该变异从分析中排除。回文SNP被删除，次等位基因频率 < 0.01的SNP也被排除。使用F统计量评估工具评估工具变量的强度。保留F > 10的工具变量（F = se2/beta2），保留F > 10的SNP以最小化弱工具偏倚。

2.6. 统计分析

使用Excel 2019汇编并分析1990年至2019年中国各年份、各年龄组和各性别口腔癌的死亡人数、ASRM、DALY和年龄标准化DALY率。采用χ2检验分析归因死亡人数和DALYs的性别差异及其变化率。检验水平为双侧α = 0.05。使用美国国家癌症研究所的Joinpoint（版本4.7.0），采用包含对数线性回归模型的默认设置，计算1990年至2021年全球死亡率和年龄标准化DALY率的平均年均变化百分比（APC）及95%置信区间，并分析其变化趋势。采用单样本t检验进行趋势分析。检验显著性水平为双侧α = 0.05。采用R软件（版本4.2.2）中的贝叶斯年龄-时期-队列模型预测2020年至2034年全球口腔癌死亡率、DALYs和YLDs。应用Joinpoint回归量化时间趋势并识别发病率和死亡率轨迹中的潜在转折点，而贝叶斯年龄-时期-队列模型则用于分离年龄、时期和队列效应并提供短期预测。

进行了中国特定分析，为高负担地区提供详细的国家级示例；同时进行了全球和SDI分层分析，以支持国际比较和更广泛的政策相关性。

采用逆方差加权法、MR-Egger法、加权中位数法、简单中位数法和加权众数法对口腔癌和GBD危险因素（包括烟草使用、饮酒和吸烟）进行双样本和多变量孟德尔随机化（MVMR）分析。为评估分析结果的可靠性，对MR结果进行了敏感性分析，使用IVW和MR-Egger回归方法计算Cochran Q统计量。评估结果的异质性，无显著异质性（P > .05）表示结果可靠。使用R包TwoSampleMR中的MR_pleiotropy_test函数评估水平多效性的存在。P值大于.05表示结果可靠。逐一剔除法通过依次移除每个工具变量来评估其余工具变量对结局的影响。如果移除某一特定变量后结果显著改变，则表明结局对该因素敏感。以上所有分析均使用R软件（版本4.2.2）完成。

3. 结果

3.1. 口腔癌负担的相对变化

在GBD数据库中检索口腔癌后发现，从1990年到2021年，全球各SDI地区口腔癌患者的总死亡人数和每10万人的死亡数均呈上升趋势，而整体死亡率则呈下降趋势，如图1和表1所示。

结果以年龄标准化率呈现，因为年龄标准化率能更好地反映独立于人口老龄化和增长的真正流行病学变化。

表 1 口腔癌负担的相对变化。

| 危险因素 | 死亡数（95% UI） | 伤残调整生命年（95% UI） | 致残寿命年（95% UI） |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **全球** 1990 | 1.00505324277999 (1.13817211381–0.87881884291) | 30.15730247923 (34.00186138257–26.48094776707) | 0.67927826356 (0.8883586193–0.50030439203) |
| **全球** 2021 | 1.34425719629 (1.54558185619999–1.16503748853999) | 37.77415418061 (43.37373519994–32.56845684754) | 1.03061800929 (1.38894243899–0.75261991685) |
| **低社会人口指数 (SDI)** 1990 | 0.66707332774 (0.80953428889–0.53629860618) | 20.40197244438 (24.87840380753–16.33070941848) | 0.26546862317 (0.3688255155–0.18885793585) |
| **低社会人口指数 (SDI)** 2021 | 0.69696585961 (0.837796713929999–0.558558026149999) | 20.68653874172 (24.94542678641–16.40544641685) | 0.32163252171 (0.45405475922–0.22175495191) |
| **中低收入社会人口指数 (SDI)** 1990 | 1.276984278 (1.50488373262–1.06900673152) | 38.63249883685 (45.69981345603–32.22283201543) | 0.51912464655 (0.70561502444–0.37848268123) |
| **中低收入社会人口指数 (SDI)** 2021 | 1.858506186 (2.16621765914–1.57409884262) | 53.71695883319 (62.50929756731–44.85209185823) | 0.89720819034 (1.2180135519–0.63925966935) |
| **中等社会人口指数 (SDI)** 1990 | 0.67908690247 (0.77701537793–0.58849276073) | 20.55547838621 (23.46168418091–17.79180980075) | 0.3257024678 (0.43835719039–0.23537497251) |
| **中等社会人口指数 (SDI)** 2021 | 1.23506581422 (1.46392486422–1.04550661617) | 34.83322504315 (41.5394777923–29.28383863605) | 0.8430389233 (1.15117429137999–0.59976338592) |
| **中高收入社会人口指数 (SDI)** 1990 | 1.064117105 (1.19414423623999–0.925181159609999) | 32.57978704 (36.28537246835–28.58452401602) | 0.7521266515 (0.99404795094–0.55448911025) |
| **中高收入社会人口指数 (SDI)** 2021 | 1.258742513 (1.48754580852–1.05185986236) | 35.49208577843 (41.62659447656–29.92878396626) | 1.20406668139 (1.62932755988999–0.86631237821) |
| **高社会人口指数 (SDI)** 1990 | 1.40420430838 (1.60073438722–1.19369590776) | 40.35895760284 (45.61501071358–34.713378838) | 1.73050107074 (2.29212570173–1.23839150438) |
| **高社会人口指数 (SDI)** 2021 | 1.44832072602 (1.68691458975–1.20272750225) | 36.52639269948 (41.8670791885–30.70365885637) | 2.20168864632 (2.9585581011–1.57008365656999) |

伤残调整生命年 (DALYs)，社会人口指数 (SDI)，不确定性区间 (UI)，致残寿命年 (YLDs)。

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图 1.
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按社会人口指数（SDI）水平划分的口腔癌负担趋势，1990–2021 年全球疾病负担（GBD）数据集，本图仅显示 GBD 2021 研究的观察输出。（A–C）死亡数、伤残调整生命年和致残寿命年数量；(D–F) 死亡数、伤残调整生命年和致残寿命年百分比，归因于所有危险因素的归因分数；以及 (G–I) 死亡数、伤残调整生命年和致残寿命年率（每 10 万人口）。伤残调整生命年 (DALYs)，全球疾病负担 (GBD)，社会人口指数 (SDI)，致残寿命年 (YLDs)。

3.2. 危险因素分析
随后，确定了影响口腔癌（OC）的主要危险因素。表 2 显示，影响口腔癌的危险因素包括烟草使用、行为风险、饮酒、咀嚼烟草和吸烟。其中，行为风险是口腔癌相关死亡、伤残调整生命年和致残寿命年的主要原因。1990 年至 2021 年，与行为风险相关的口腔癌死亡、伤残调整生命年和致残寿命年均呈上升趋势（图 2）。自 1990 年以来，归因于行为风险的口腔癌伤残调整生命年从 30.15730248 上升至 37.77415418。烟草和吸烟对口腔癌相关死亡、伤残调整生命年和致残寿命年的影响仅次于行为风险。

表 2 口腔癌的主要危险因素。

| 危险因素 | 死亡数（95% CI） | 伤残调整生命年（95% CI） | 致残寿命年（95% CI） |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **烟草** 1990 | 0.800675099(0.94803168039–0.65064399468) | 23.64135678(0.94803168039–0.65064399468) | 0.504929681(0.69992196072–0.3531460495) |
| **烟草** 2021 | 1.038436427(1.24291893939–0.83559737769) | 28.64318276(34.24479065506–23.02490253991) | 0.73224459(1.03729537137–0.51578392206) |
| **行为风险** 1990 | 1.005053243(1.13817211381–0.87881884291) | 30.15730248(34.00186138257–26.48094776707) | 0.679278264(0.8883586193–0.50030439203) |
| **行为风险** 2021 | 1.344257196(1.54558185619999–1.16503748853999) | 37.77415418(43.37373519994–32.56845684754) | 1.030618009(1.38894243899–0.75261991685) |
| **饮酒** 1990 | 0.372420838(0.45131738595–0.2919558797) | 11.78343647(14.15351667126–9.25303606055) | 0.310243261(0.42209611614–0.2114456073) |
| **饮酒** 2021 | 0.507367113(0.62880335244–0.389822228369999) | 15.09353894(18.67876009515–11.48382493314) | 0.477368422(0.64932851198–0.326339686629999) |
| **咀嚼烟草** 1990 | 0.289446751(0.36836255645–0.2166212331) | 8.801419496(11.22916438008–6.54646807566) | 0.13514438226 (0.19156062887–0.08972581175) |
| **咀嚼烟草** 2021 | 0.49299083(0.94803168039–0.37704801542) | 13.97502235(17.28481073946–10.51070955233) | 0.270154531(0.39164296431–0.17704176516) |
| **吸烟** 1990 | 0.573380866(0.60715929754–0.41195312823) | 16.63904121(21.0072054317799–12.02639623543) | 0.398770428(0.5714534535–0.25866108005) |
| **吸烟** 2021 | 0.618052158(0.802993577659–0.426065811429) | 16.63227242(21.50513465946–11.5396950739599) | 0.499780761(0.73336472984–0.31962062784) |

CI = 置信区间，DALYs = 伤残调整生命年，YLDs = 致残寿命年。

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图 2.
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危险因素对口腔癌 (A) 死亡、(B) 伤残调整生命年和 (C) 致残寿命年的影响。伤残调整生命年 (DALYs)，致残寿命年 (YLDs)。

3.3. 多变量孟德尔随机化分析
之前对全球疾病负担危险因素的分析和多变量孟德尔随机化分析表明，行为风险、烟草使用、吸烟和饮酒对口腔癌负担的作用均呈逐渐增加趋势。为了更深入地了解影响口腔癌的危险因素，表 3 展示了在调整影响口腔癌的主要变量（包括烟草使用、饮酒和吸烟）后的多变量孟德尔随机化分析结果。结果表明，遗传代理的吸烟与口腔癌风险相关（OR = 2.15，95% 置信区间 = 1.54–3.88，P = 5.14E?04）。所有敏感性分析均展示在图 S1，补充数字内容 1 中。这些孟德尔随机化结果加强了支持吸烟与口腔癌风险之间存在关联的证据；然而，这些结果仍应结合潜在的孟德尔随机化假设和潜在的残留多效性进行解释。

表 3 多变量孟德尔随机化分析结果。

| 暴露因素 | 结局 | 方法 | nsnp | 估计值 (β) | 标准误 | P 值 | OR (95% CI) |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| 吸烟 | 口腔癌 | MR Egger | 87 | 0.74 | 0.002 | .0009 | 2.03 (1.68 至 2.39) |
| 吸烟 | 口腔癌 | 加权中位数 | 87 | 0.41 | 0.001 | .0020 | 1.14 (1.01 至 1.53) |
| 吸烟 | 口腔癌 | IVW | 87 | 0.78 | 0.0006 | .0011 | 2.15 (1.54 至 3.88) |
| 吸烟 | 口腔癌 | 简单模式 | 87 | 0.38 | 0.002 | .0032 | 1.04 (1.03 至 2.46) |
| 吸烟 | 口腔癌 | 加权模式 | 87 | 0.38 | 0.002 | .0024 | 1.05 (1.00 至 2.55) |
| 烟草 | 口腔癌 | MR Egger | 3 | -0.05 | 0.14 | .7846 | ?0.14 (?0.00 至 6.30) |
| 烟草 | 口腔癌 | 加权中位数 | 3 | 0.04 | 0.03 | .1790 | 0.14 (0.00 至 6.46) |
| 烟草 | 口腔癌 | IVW | 3 | 0.03 | 0.03 | .2319 | 0.10 (0.00 至 2.43) |
| 烟草 | 口腔癌 | 简单模式 | 3 | 0.05 | 0.04 | .3716 | 0.12 (0.00 至 4.92) |
| 烟草 | 口腔癌 | 加权模式 | 3 | 0.05 | 0.04 | .3634 | 0.14 (0.01 至 7.85) |
| 饮酒 | 口腔癌 | MR Egger | 6 | 1.30 | 0.86 | .2070 | 3.53 (0.94 至 7.94) |
| 饮酒 | 口腔癌 | 加权中位数 | 6 | 0.008 | 0.06 | .8986 | 0.24 (0.00 至 2.09) |
| 饮酒 | 口腔癌 | IVW | 6 | 0.004 | 0.09 | .9636 | 0.11 (0.00 至 1.73) |
| 饮酒 | 口腔癌 | 简单模式 | 6 | 0.06 | 0.147 | .6945 | 0.17 (0.00 至 1.18) |
| 饮酒 | 口腔癌 | 加权模式 | 6 | 0.02 | 0.12 | .8534 | 0.07 (0.00 至 1.05) |

CI = 置信区间，MR = 孟德尔随机化，MVMR = 多变量孟德尔随机化。

3.4. 危险因素对口腔癌负担的影响
孟德尔随机化分析揭示了吸烟与口腔癌之间的因果关系（P < .05）。未发现饮酒与烟草使用之间存在因果关系。因此，在全球疾病负担的预测中，我们选择吸烟作为危险因素，并预测了 2050 年口腔癌的疾病负担。我们在全球疾病负担数据库中检索了吸烟对口腔癌的全球风险。表 4 说明了口腔癌风险与年平均吸烟量之间的相关性。如图 3 所示。

表 4 吸烟对口腔癌的影响。

| 风险名称 | 结局名称 | 结局的对数相对风险（下限固定与随机效应不确定性） | 结局的对数相对风险（下限固定效应不确定性） | 结局的对数相对风险 | 结局的对数相对风险（上限固定效应不确定性） | 结局的对数相对风险（上限固定与随机效应不确定性） | 风险 |
| :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- | :--- |
| 吸烟 | 口腔癌 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.002615332 | 0.015365931 | 0.021613126 | 0.027860322 | 0.045841585 | 0.909090909 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.00544492 | 0.031990689 | 0.04499687 | 0.058003052 | 0.095438661 | 1.818181818 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.008474448 | 0.049790158 | 0.070032917 | 0.090275676 | 0.148540282 | 2.727272727 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.011689355 | 0.068678787 | 0.096600935 | 0.124523083 | 0.204891226 | 3.636363636 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.015075019 | 0.088570673 | 0.124580095 | 0.160589517 | 0.264235209 | 4.545454545 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.018616924 | 0.109380524 | 0.153850429 | 0.198320334 | 0.326317781 | 5.454545455 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.022300801 | 0.131024508 | 0.184294024 | 0.237563539 | 0.390888848 | 6.363636364 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.026112754 | 0.153420978 | 0.215796034 | 0.278171091 | 0.457704822 | 7.272727273 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.030039357 | 0.176491057 | 0.248245519 | 0.319999981 | 0.526530395 | 8.181818182 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.034067739 | 0.20015912 | 0.281536104 | 0.362913087 | 0.597139946 | 9.090909091 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.038185641 | 0.224353144 | 0.315566485 | 0.406779826 | 0.669318611 | 10 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.042381462 | 0.249004965 | 0.350240787 | 0.451476608 | 0.742863035 | 10.90909091 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.046644284 | 0.27405044 | 0.385468787 | 0.496887133 | 0.817581857 | 11.81818182 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.050963887 | 0.299429525 | 0.421166029 | 0.542902532 | 0.893295944 | 12.72727273 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.055330752 | 0.325086285 | 0.457253838 | 0.589421392 | 0.969838429 | 13.63636364 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.05973605 | 0.350968852 | 0.493659259 | 0.636349667 | 1.047054569 | 14.54545455 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.064171629 | 0.37702933 | 0.530314924 | 0.683600517 | 1.124801476 | 15.45454545 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.068629991 | 0.403223669 | 0.567158871 | 0.731094074 | 1.202947734 | 16.36363636 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.073104267 | 0.429511508 | 0.604134332 | 0.778757157 | 1.281372932 | 17.27272727 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.077588186 | 0.455856 | 0.64118948 | 0.82652296 | 1.359967147 | 18.18181818 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.082074457 | 0.482214306 | 0.678264057 | 0.874313809 | 1.438602571 | 19.09090909 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.086547703 | 0.508496091 | 0.715231002 | 0.921965914 | 1.517009707 | 20 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.091000201 | 0.534655975 | 0.752026487 | 0.969396999 | 1.595053174 | 20.90909091 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.095410407 | 0.560567383 | 0.788472476 | 1.016377568 | 1.672355359 | 21.81818182 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.099714629 | 0.585856097 | 0.824042606 | 1.062229115 | 1.747799841 | 22.72727273 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.103845435 | 0.610125935 | 0.858179624 | 1.106233313 | 1.820204683 | 23.63636364 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.107772039 | 0.633196016 | 0.890629112 | 1.148062207 | 1.889030262 | 24.54545455 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.111501295 | 0.655106615 | 0.921447716 | 1.187788816 | 1.954396726 | 25.45454545 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.115043262 | 0.675916833 | 0.950718565 | 1.225520298 | 2.016480392 | 26.36363636 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.118409617 | 0.695695273 | 0.978538158 | 1.261381042 | 2.075485933 | 27.27272727 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.121611084 | 0.714504935 | 1.004995102 | 1.29548527 | 2.131601288 | 28.18181818 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.12465732 | 0.732402573 | 1.030169231 | 1.327935889 | 2.184995782 | 29.09090909 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.127557055 | 0.749439465 | 1.054132666 | 1.358825867 | 2.235822388 | 30 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.130318195 | 0.765662063 | 1.076950747 | 1.388239431 | 2.284219688 | 30.90909091 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.13294792 | 0.781112559 | 1.098682819 | 1.416253079 | 2.330313557 | 31.81818182 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.135452768 | 0.795829366 | 1.119382912 | 1.442936459 | 2.374218593 | 32.72727273 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.137838706 | 0.809847532 | 1.139100325 | 1.468353118 | 2.416039356 | 33.63636364 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.140111187 | 0.823199097 | 1.157880122 | 1.492561147 | 2.455871431 | 34.54545455 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.142275203 | 0.835913404 | 1.175763576 | 1.515613748 | 2.493802355 | 35.45454545 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.144335337 | 0.848017367 | 1.192788543 | 1.53755972 | 2.529912424 | 36.36363636 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.146295797 | 0.859535708 | 1.208989799 | 1.558443889 | 2.564275394 | 37.27272727 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.148160452 | 0.870491167 | 1.224399324 | 1.578307482 | 2.59695913 | 38.18181818 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.149932865 | 0.880904677 | 1.239046566 | 1.597188455 | 2.628025997 | 39.09090909 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.151616321 | 0.89079553 | 1.252958659 | 1.615121787 | 2.657533638 | 40 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.153213847 | 0.900181516 | 1.266160625 | 1.632139733 | 2.685535096 | 40.90909091 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.154728236 | 0.909079048 | 1.278675551 | 1.648272054 | 2.712079338 | 41.81818182 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.156162378 | 0.917505101 | 1.290527312 | 1.663549523 | 2.737217001 | 42.72727273 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.157520136 | 0.925482374 | 1.301747837 | 1.678013299 | 2.761015809 | 43.63636364 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.158805361 | 0.933033491 | 1.312368946 | 1.691704402 | 2.783543253 | 44.54545455 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.160022045 | 0.940181908 | 1.322423634 | 1.704665361 | 2.804869314 | 45.45454545 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.161175483 | 0.946958738 | 1.331955662 | 1.716952587 | 2.825086808 | 46.36363636 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.162270727 | 0.953393653 | 1.341006766 | 1.72861988 | 2.84428426 | 47.27272727 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.1633112 | 0.95950677 | 1.349605241 | 1.739703712 | 2.862521681 | 48.18181818 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.164298739 | 0.965308888 | 1.357766276 | 1.750223664 | 2.879831291 | 49.09090909 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.16523467 | 0.970807789 | 1.365500818 | 1.760193848 | 2.896236307 | 50 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.166120018 | 0.976009497 | 1.372817341 | 1.769625185 | 2.91175475 | 50.90909091 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.166955737 | 0.980919622 | 1.379723733 | 1.778527845 | 2.926403204 | 51.81818182 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.167742716 | 0.98554338 | 1.386227333 | 1.786911285 | 2.940197381 | 52.72727273 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.168481778 | 0.989885614 | 1.392334951 | 1.794784289 | 2.953151681 | 53.63636364 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.169173689 | 0.993950813 | 1.398052904 | 1.802154995 | 2.965279496 | 54.54545455 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.169819153 | 0.997743128 | 1.403387028 | 1.809030928 | 2.976593208 | 55.45454545 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.170418823 | 1.001266386 | 1.408342707 | 1.815419028 | 2.987104237 | 56.36363636 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.170973298 | 1.004524105 | 1.412924888 | 1.821325672 | 2.996823074 | 57.27272727 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.171483124 | 1.007519503 | 1.417138101 | 1.826756698 | 3.005759326 | 58.18181818 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.171948802 | 1.010255515 | 1.420986469 | 1.831717424 | 3.013921741 | 59.09090909 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.172370784 | 1.012734795 | 1.42447373 | 1.836212664 | 3.021318243 | 60 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.172749476 | 1.014959732 | 1.42760324 | 1.840246748 | 3.027955957 | 60.90909091 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.173085239 | 1.016932454 | 1.430377995 | 1.843823535 | 3.033841229 | 61.81818182 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.173378394 | 1.018654834 | 1.432800629 | 1.846946423 | 3.038979651 | 62.72727273 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.173629217 | 1.020128501 | 1.434873431 | 1.849618361 | 3.043376079 | 63.63636364 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.173837944 | 1.021354838 | 1.43659835 | 1.851841861 | 3.047034643 | 64.54545455 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174004769 | 1.022334994 | 1.437976999 | 1.853619004 | 3.049958767 | 65.45454545 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174129855 | 1.023069915 | 1.43901071 | 1.854951505 | 3.052151275 | 66.36363636 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174213459 | 1.023561111 | 1.439701608 | 1.855842105 | 3.053616675 | 67.27272727 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174258217 | 1.023824083 | 1.440071494 | 1.856318905 | 3.054401205 | 68.18181818 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174275415 | 1.023925125 | 1.440213616 | 1.856502107 | 3.054702646 | 69.09090909 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174279073 | 1.023946615 | 1.440243843 | 1.856541072 | 3.054766759 | 70 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174279558 | 1.023949468 | 1.440247856 | 1.856546244 | 3.054775269 | 70.90909091 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.1742798 | 1.023950947 | 1.440249936 | 1.856548925 | 3.054779682 | 71.81818182 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174280062 | 1.023952426 | 1.440252016 | 1.856551607 | 3.054784094 | 72.72727273 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174280313 | 1.023953905 | 1.440254096 | 1.856554288 | 3.054788506 | 73.63636364 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174280565 | 1.023955383 | 1.440256176 | 1.856556969 | 3.054792918 | 74.54545455 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174280817 | 1.023956862 | 1.440258257 | 1.856559651 | 3.054797337 | 75.45454545 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174281068 | 1.023958341 | 1.440260337 | 1.856562332 | 3.054801742 | 76.36363636 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.17428132 | 1.02395982 | 1.440262417 | 1.856565014 | 3.054806154 | 77.27272727 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174281572 | 1.023961299 | 1.440264497 | 1.856567695 | 3.054810566 | 78.18181818 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174281824 | 1.023962778 | 1.440266577 | 1.856570377 | 3.054814978 | 79.09090909 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174282075 | 1.023964257 | 1.440268657 | 1.856573058 | 3.054819398 | 80 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174282327 | 1.023965736 | 1.440270738 | 1.856575739 | 3.054823802 | 80.90909091 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174282579 | 1.023967215 | 1.440272818 | 1.856578421 | 3.054828214 | 81.81818182 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.17428283 | 1.023968694 | 1.440274898 | 1.856581102 | 3.054832626 | 82.72727273 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174283082 | 1.023970172 | 1.440276978 | 1.856583784 | 3.054837038 | 83.63636364 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174283334 | 1.023971651 | 1.440279058 | 1.856586465 | 3.05484145 | 84.54545455 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174283586 | 1.02397313 | 1.440281138 | 1.856589146 | 3.054845862 | 85.45454545 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174283837 | 1.023974609 | 1.440283218 | 1.856591828 | 3.054850274 | 86.36363636 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174284089 | 1.023976088 | 1.440285299 | 1.856594509 | 3.054854686 | 87.27272727 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174284341 | 1.023977567 | 1.440287379 | 1.856597 | 1 | 3.054859098 | 88.18181818 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174284592 | 1.023979046 | 1.440289459 | 1.856599872 | 3.054863518 | 89.09090909 |
| 吸烟 | 口腔癌 | ?0.174284844 | 1.023980524 | 1.440291539 | 1.856602553 | 3.054867922 | 90 |

OC = 口腔癌。

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图 3.
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吸烟对口腔癌的影响。OC = 口腔癌。

3.5. 2050 年口腔癌预测
根据之前的发现，全球疾病负担预测表明，吸烟将导致全球 204 个国家在 2050 年预期出现口腔癌死亡、伤残调整生命年和致残寿命年。图 4 展示了 2050 年全球 204 个国家归因于吸烟的口腔癌负担。曲线图展示了后果最严重的 20 个国家预期发展趋势（图 5）。这些基于自回归积分滑动平均的预测是情景估计，并假设未来暴露模式和报告条件相对稳定。因此，它们应被视为指示性趋势而非精确预测。

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图 4.
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2050 年全球 204 个国家/地区归因于吸烟的口腔癌负担。（A）死亡率；(B) 致残寿命年；以及 (C) 伤残调整生命年。伤残调整生命年 (DALYs)，致残寿命年 (YLDs)。

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图 5.
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2020 年至 2050 年归因于吸烟的口腔癌负担的自回归积分滑动平均模型（ARIMA）预测，ARIMA 模型预测 (A) 致残寿命年、(B) 伤残调整生命年和 (C) 死亡数。ARIMA = 自回归积分滑动平均，DALYs = 伤残调整生命年，YLDs = 致残寿命年。

4. 讨论
口腔癌是全球范围内具有重大公共卫生意义的一种疾病。[15] 特别是在某些中低收入国家，发病率和死亡率持续上升。[16] 口腔癌的发病率与各种可改变的危险因素显著相关，包括吸烟、饮酒和人乳头瘤病毒（HPV）感染。[17,18] 这些危险因素导致全球口腔癌负担持续上升，给公共卫生系统带来了重大挑战。考虑到口腔癌对社会经济和医疗资源的重大影响，全面了解其流行病学趋势和危险因素的因果关系对于制定有效的预防和干预策略至关重要。

本研究利用 1990 年至 2021 年的全球疾病负担数据，调查了口腔癌在全球、区域和国家层面的发病率、死亡率和伤残调整生命年趋势。结果表明，过去 30 年间，口腔癌的年龄标准化发病率和年龄标准化死亡率（ASRM）持续增加，特别是在社会人口指数（SDI）中位数和低中位数五分之一的国家。与高收入国家相比，口腔癌在低收入和中收入国家的患病情况更为严重。这可能与这些地区医疗服务匮乏、早期筛查不充分以及吸烟和不健康饮食习惯普遍存在有关。这些发现为全球公共卫生官员提供了重要证据，帮助他们根据各自国家和地区口腔癌的负担修改卫生政策。重要的是，这些描述反映的是观察到的流行病学模式，而非确定的因果结论。

随后，全球疾病负担的危险因素分析和孟德尔随机化验证表明，吸烟是口腔癌的重要危险因素。本研究首次结合孟德尔随机化危险因素分析和全球疾病负担危险因素对口腔癌的危险因素进行了分析。研究结果与当前文献一致。烟草中的有害成分，包括尼古丁和焦油，已被证明具有致癌性。吸烟可能通过诱导口腔上皮细胞 DNA 损伤和损害细胞修复过程，从而促进口腔癌的发生和发展。此外，吸烟可诱导持续性炎症反应，导致口腔黏膜长时间处于致癌环境中。研究表明，吸烟与口腔癌之间可能存在的效应证据一致，这意味着应加强旨在改变吸烟行为的干预策略，以降低口腔癌的患病率。[19,20] 政策制定者可以利用这些数据来加强烟草控制策略和公共卫生宣传活动，特别是在口腔癌患病率高、社会人口指数低的国家和地区。此外，口腔癌的早期筛查应优先针对高风险人群，特别是长期吸烟者。这将有助于早期病灶发现和干预，从而提高患者生存率。然而，尽管孟德尔随机化通过减少混杂因素加强了因果推断，但其结果仍依赖于关键的方法学假设，因此结果应谨慎解释。

本研究的另一创新之处在于，我们首次引入自回归积分滑动平均时间序列模型来预测未来 30 年全球吸烟相关口腔癌的负担。结果显示，到 2050 年，致残寿命年、伤残调整生命年和死亡人数将持续上升。然而，这些预测应被视为基于情景的预测，而非精确预测，因为长期趋势可能会受到未来数据质量、诊断实践、预防项目和暴露模式变化的影响。这强调了加强烟草控制措施的迫切需要，并为政策制定者应对未来口腔癌负担上升提供了重要参考。

尽管本研究对全球口腔癌负担进行了全面分析，但仍存在某些局限性。首先，全球疾病负担数据库的数据质量取决于各国的报告准确性。特别是在低收入国家，医疗资源有限可能导致病例漏报或遗漏。其次，虽然孟德尔随机化分析可以有效地减轻混杂因素的影响，但由于某些暴露数据的样本量限制，一些危险因素在我们的调查中未显示出显著的因果关系。此外，尽管进行了敏感性分析，孟德尔随机化结果仍可能受到残留多效性或人口结构的影响。此外，尽管吸烟已被证实为一种主要危险因素，但其他潜在危险因素（如 HPV 感染和饮食习惯）尚未得到充分探索。

加强对口腔癌及其危险因素的多维度研究，不仅将加深我们对流行病学特征的理解，还将为全球防控策略提供科学依据。随着全球吸烟现象的普遍存在，本研究结果呼吁在公共卫生领域进一步加强烟草控制措施，以有效降低口腔癌的发病率和死亡率。未来，继续推进其他潜在危险因素的研究将有助于制定更全面和精确的口腔癌预防策略。

5. 结论
口腔癌的负担仍然巨大，特别是在低收入和中收入国家，由于医疗服务和预防措施有限。加强烟草控制、早期筛查计划以及针对高风险人群的公共卫生宣传活动，对于减轻口腔癌日益增加的负担至关重要。预测模型表明，迫切需要全面干预策略以遏制全球口腔癌的未来上升。

致谢
我们感谢所有为全球疾病负担研究 2021 做出贡献的个人，感谢他们在数据查找、编目和分析以及促进团队成员之间沟通方面提供的广泛支持。

作者贡献
写作 – 原稿：Jiangbo Xin。
写作 – 审阅与编辑：Weiling Chen, Dongzhen Li, Haoxuan Sun。

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