综述：帕金森病中的神经炎症与代谢重编程

《Frontiers in Immunology》：Neuroinflammation and metabolic reprogramming in Parkinson’s disease

　　

帕金森病（PD）是全球第二大最常见的神经退行性疾病，其特征是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性丧失以及主要由聚集的α-突触核蛋白（αSyn）组成的路易小体的病理学积累。尽管在遗传学和神经病理学方面取得了数十年的进展，驱动疾病发生和进展的机制仍不完全清楚，且尚无任何疾病修饰疗法被证明具有确切的疗效。神经炎症和代谢功能障碍已成为PD发病机制中两个核心且在机制上相互交织的支柱。研究人员提出一个整合模型，其中这些过程不仅平行运行，而且作为一个自我放大的病理回路中相互强化的组成部分，同时承认该模型仍有待充分验证，并且可能存在其他的因果架构。本综述系统地阐述了PD中神经炎症与代谢失调之间的机制耦合，涵盖：（1）通过DAMP、模式识别受体和炎症小体信号传导的先天免疫激活的分子基础；（2）小胶质细胞代谢重编程与NLRP3/NF-κB炎症轴；（3）αSyn驱动的先天性和适应性免疫反应；（4）作为双向放大器的线粒体功能障碍与氧化应激；（5）作为外周免疫代谢紊乱通道的肠-脑轴；（6）整合代谢与炎症的AMPK/mTOR/HIF-1α分子网络；（7）鞘脂代谢与GBA-溶酶体轴；以及（8）来自动物模型和随机对照试验的转化证据。一个简明的章节整合了关键体液生物标志物，作为潜在机制的临床替代指标。

本文系统性地阐述了帕金森病（PD）中神经炎症与代谢重编程之间的机制耦合，并将其呈现为一个统一的致病框架。

1 引言

PD是全球增长最快的神经系统疾病，患病率预计将从2016年的约610万增至2040年超过1200万。其病理特征为黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元选择性丢失和路易小体沉积。现有对症治疗无法阻止神经退行性变。针对α-突触核蛋白（αSyn）的免疫疗法（如cinpanemab和prasinezumab）临床试验结果不一，凸显了向机制导向干预转变的必要性。神经炎症已被重新认识为疾病进展的核心主动驱动因素，而非继发现象，PET成像和遗传学研究均支持此观点。与此同时，代谢功能障碍，包括线粒体复合物I缺陷和溶酶体功能异常，已成为另一核心病理特征。这两大过程并非独立，而是通过免疫代谢重编程紧密相连，构成一个自我放大的病理回路。

2 先天免疫信号传导：DAMP、模式识别受体和炎症小体整合

在PD中，由内源性危险相关分子模式（DAMP）驱动的无菌性炎症占主导。关键的DAMP来源包括：聚集的αSyn（被Toll样受体2/4（TLR2/4）识别）、线粒体DAMP（如线粒体DNA（mtDNA）激活环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路）、核DAMP（如高迁移率族蛋白B1（HMGB1））以及脂质DAMP（如神经酰胺）。模式识别受体（PRR）网络中，TLR2/4通过MyD88依赖途径激活核因子κB（NF-κB），提供启动信号。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体的组装需要NF-κB介导的启动和随后的激活信号（如线粒体活性氧（mtROS）、钾离子外流），导致半胱天冬酶-1活化、白细胞介素-1β（IL-1β）成熟及细胞焦亡，后者释放的DAMP进一步放大炎症。cGAS-STING通路则感知胞质mtDNA，驱动I型干扰素反应。炎症小体的激活阈值受细胞代谢状态严格调控：糖酵解优势的小胶质细胞中，琥珀酸累积稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），增强IL-1β转录；而腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通过促进线粒体自噬和抑制雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）来抑制NLRP3。补体系统作为先天免疫的体液效应臂，其过度激活可加剧神经元损伤。

3 小胶质细胞激活与代谢重编程：NLRP3/NF-κB炎症轴

小胶质细胞激活是PD最早且最持久的病理特征之一，具有高度异质性。单细胞转录组学揭示了多种共存亚群，包括促炎性、吞噬性和功能耗竭性亚群。小胶质细胞从氧化磷酸化（OXPHOS）向糖酵解的代谢转换（Warburg样表型）是其发挥促炎功能的代谢基础。这种转换通过丙酮酸激酶M2（PKM2）与HIF-1α协同作用，形成正反馈环路。慢性αSyn刺激可导致小胶质细胞“代谢耗竭”，损害其清除能力，加速病理扩散。NLRP3炎症小体是代谢-炎症耦合的分子枢纽，αSyn可作为双重刺激参与其启动和激活。铁失调通过芬顿反应产生活性氧（ROS），进一步激活NLRP3。NF-κB作为主转录因子，与HIF-1α和NLRP3/糖酵解形成三角正反馈，而AMPK是打破此循环的关键负调控节点。此外，PD中外周免疫细胞（如单核细胞、T细胞）也存在显著的代谢功能障碍，这些细胞通过分泌促炎因子增加血脑屏障（BBB）通透性，并浸润中枢神经系统（CNS），构成“外周至中枢”的炎症接力。

4 α-突触核蛋白触发的免疫反应：从蛋白质聚集到炎症级联反应

不同构象的αSyn被PRR差异识别：寡聚体优先被TLR2识别，富含β-折叠的原纤维更有效地被TLR4感应。这启动了多层炎症级联，包括小胶质细胞释放细胞因子和ROS，星形胶质细胞转化为神经毒性A1表型，以及外周免疫细胞募集。αSyn聚集与代谢功能障碍之间存在深刻的双向调节关系：代谢障碍（如氧化应激、鞘脂蓄积）创造有利于αSyn错误折叠的环境；反之，聚集的αSyn破坏线粒体复合物I、干扰蛋白质清除系统并促进线粒体分裂。这种相互作用的自我放大环路是PD病理加速的核心机制。αSyn的类朊病毒样传播与神经炎症紧密耦合，沿着传播路径产生“炎症波”。Braak分期假说还提出，αSyn病理可能起源于肠道等外周部位，并通过迷走神经顺行传播至CNS。

5 PD中的适应性免疫反应：T细胞亚群分化、耗竭和耐受性崩溃

过去十年的证据表明适应性免疫，特别是T细胞，是PD发病机制的核心参与者。研究发现PD患者外周血中存在αSyn表位特异性T细胞克隆，并在黑质中观察到CD4⁺和CD8⁺T细胞浸润。CD4⁺T辅助细胞亚群发挥双向作用：促炎的辅助性T细胞1/17（Th1/Th17）亚群分别通过干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-17A（IL-17A）极化小胶质细胞和破坏BBB；而调节性T细胞（Treg）的抑炎功能在PD中受损，导致免疫失衡。CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞可通过穿孔素/颗粒酶B直接杀伤神经元。慢性抗原暴露可导致T细胞“耗竭”，其特征是抑制性受体上调、线粒体功能障碍和代谢不灵活，使其维持一种低水平但持续的炎症状态。抗原呈递，尤其是在肠道相关淋巴组织中，是启动系统性适应性免疫的关键步骤。

6 线粒体功能障碍与氧化应激：炎症-代谢耦合的能量核心

线粒体功能障碍是PD最确定的病理机制之一，证据源于MPTP毒理学模型、尸检发现的复合物I活性降低以及PINK1/Parkin等遗传因素。PINK1/Parkin介导的线粒体自噬是清除受损线粒体的关键质量控制机制，其功能丧失会导致mtDNA泄漏并激活cGAS-STING通路，将线粒体功能障碍与神经炎症直接联系起来。mtROS是连接线粒体功能障碍与神经炎症的关键化学信使，它作为第二信号激活NLRP3炎症小体，氧化修饰αSyn促进其聚集，并激活NF-κB信号。黑质多巴胺能神经元因其自身多巴胺代谢产生的高基础氧化应激水平而对mtROS介导的损伤尤为脆弱。氧化应激还通过脂质过氧化产物（如4-羟基壬烯醛（4-HNE））和上调神经酰胺合成，深刻重塑膜脂质组成和细胞信号传导。

7 免疫代谢分子网络：AMPK/mTOR/HIF-1α整合调控

AMPK、mTORC1和HIF-1α构成了一个三角控制枢纽，调控炎症激活与代谢稳态的平衡。AMPK作为中心抗炎检查点，通过促进线粒体自噬、抑制mTORC1和刺激沉默信息调节因子1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（SIRT1/PGC-1α）来抑制NLRP3和NF-κB。相反，mTORC1和HIF-1α驱动促炎代谢重编程。三羧酸（TCA）循环在激活的小胶质细胞中发生特征性重编程，导致代谢物积累并发挥信号功能：琥珀酸稳定HIF-1α并产生活性氧（ROS）；柠檬酸为脂肪酸合成和组蛋白乙酰化提供乙酰辅酶A；而α-酮戊二酸（α-KG）则促进抗炎状态。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）/SIRT1轴整合了代谢、炎症与衰老，其活性下降与线粒体功能障碍和神经炎症负担增加相关。

8 肠-脑轴与星形胶质细胞：外周代谢信号与CNS炎症整合

肠-脑轴是连接PD中外周代谢与中枢神经炎症的关键界面。PD相关的肠道菌群失调以产短链脂肪酸（SCFA）菌属减少为特征。SCFA（尤其是丁酸盐）通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和激活G蛋白偶联受体发挥抗炎作用，并维持肠道屏障完整性。胆汁酸代谢的改变也参与了肠-脑通讯。星形胶质细胞在PD中经历反应性转化，其功能输出取决于上游炎症信号：由小胶质细胞因子驱动的A1星形胶质细胞呈现神经毒性表型，而A2星形胶质细胞则支持神经元存活。A1星形胶质细胞的代谢重编程会损害其支持神经元的功能，如减少乳酸分泌和谷氨酸摄取。

9 脂质代谢与神经炎症-代谢耦合网络

GBA1杂合突变是PD最常见的遗传易感因素。葡萄糖脑苷脂酶（GCase）功能缺陷导致其底物葡糖神经酰胺（GluCer）和葡糖鞘氨醇（GluSph）在溶酶体积累，后者可直接导致溶酶体膜破裂、伴侣介导的自噬（CMA）缺陷和αSyn聚集增加，并激活NLRP3炎症小体和mTORC1。血浆神经酰胺/鞘磷脂（Cer/SM）比值升高与纹状体多巴胺转运蛋白结合率降低和运动功能快速恶化相关。脑脊液（CSF）脂质组学研究显示广泛的脂质紊乱，其程度与Braak病理分期相关。该部分还总结了关键生物标志物：CSF αSyn种子扩增试验（αSyn-SAA）是诊断的金标准；血清神经元来源细胞外囊泡（L1EV）-αSyn可用于前驱期筛查；CSF GCase活性是GBA靶向治疗的药效动力学终点；血浆神经丝轻链（NfL）用于疾病分期。

10 治疗展望：靶向免疫代谢轴的策略

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是PD免疫代谢治疗中最具临床转化潜力的策略之一，其通过cAMP-PKA-CREB通路在神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中发挥协调的神经保护作用。