APOC1缺失通过铁死亡/cGAS/STING通路驱动巨噬细胞异常极化介导复发性流产

《Cell & Bioscience》：APOC1 deficiency disrupts M1/M2 macrophage balance via the ferroptosis and suppresses trophoblast invasion in recurrent pregnancy loss

　　

摘要

母胎界面需要严格调控的免疫稳态才能实现成功的妊娠。巨噬细胞极化和滋养层细胞侵入的失调与复发性流产（RPL）有关。然而，巨噬细胞功能障碍导致流产的分子机制仍未完全明确。在本研究中，我们利用复发性流产患者的人类样本以及细胞模型和巨噬细胞特异性 Apoc1 缺陷小鼠模型，研究了载脂蛋白 C1（APOC1）在调控巨噬细胞极化和滋养层细胞侵入中的作用。我们观察到，与健康对照组相比，复发性流产患者的巨噬细胞中 APOC1 表达显著降低。APOC1 缺乏会抑制 NRF2/HO-1 信号通路，引发铁死亡及随后的 cGAS/STING 激活，从而驱动巨噬细胞表型从 M2 型主导转向 M1 型主导的促炎状态。此外，APOC1 缺乏引起的巨噬细胞极化失衡导致 IL-1β 产生过多，从而抑制了滋养层细胞侵入。体内实验进一步证实，巨噬细胞特异性 Apoc1 缺乏导致母胎界面免疫微环境异常及胎盘侵入受损，最终导致流产。综上所述，我们的发现提示了一条新的 APOC1/铁死亡/cGAS/STING 信号级联，这可能驱动复发性流产中巨噬细胞的异常极化。由此产生的极化失衡导致炎症细胞因子产生增加，将巨噬细胞功能障碍与滋养层细胞受损联系起来，并可能导致流产。靶向该信号轴以恢复巨噬细胞极化平衡可能是预防流产及其他与过度炎症相关的妊娠并发症的一种有前途的治疗策略。