一个可复制的转录组特征有助于解释仅存在于信使RNA中的TTN变异在隐性核纤层蛋白病中的作用机制

《Human Genomics》：A reproducible transcriptomic signature supports interpretation of metatranscript-only TTN variants in recessive titinopathy

　　

摘要

肌联蛋白病变（Titinopathies）是由TTN基因缺陷引起的神经肌肉疾病，由于临床表现多样以及无症状个体中经常检测到TTN变异，因此这类疾病难以诊断。最近明确了一种常染色体隐性亚型，其致病突变位于仅存在于转录后（metatranscript-only）外显子区域内，这些外显子不属于典型的骨骼肌或心脏肌亚型。患者表现为轻度、早发性的肌肉挛缩和/或肌病，病情会随年龄增长而稳定或改善；然而，目前尚未发现有明确的生物组学特征来区分这种亚型与其他神经肌肉疾病或正常个体。我们描述了四个先前未报道的患有隐性肌联蛋白病变的家庭，其中三个属于这种亚型。肌肉转录组分析显示，尽管总体上TTN基因的表达水平保持正常，但在I带区域存在一致性的转录本异构体分布改变，表现为PEVK区域中仅存在于转录后外显子的表达减少。这一现象通过多种独立验证方法得到证实，并在另一名患者中得到了重现，在联合队列分析中也显示出显著的区别性。这些发现揭示了一种可重复的转录组特征，有助于解释那些遗传学上难以明确诊断的病例中仅存在于转录后外显子的TTN变异。尽管其诊断价值还需在更大、更具代表性的肌联蛋白病变队列中进行验证，但这一发现仍可为相关诊断提供辅助依据。