识别慢性阻塞性肺疾病发病机制中中性粒细胞胞外诱捕网的因果基因

《Human Genomics》：Identifying causal genes of neutrophil extracellular traps in chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis

　　

摘要

背景

近年来的研究强调了中性粒细胞胞外陷阱（NETs）在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的关键作用。然而，NETs相关基因与COPD风险之间的复杂关系仍未得到充分探索。

方法

本研究利用公开的全基因组关联研究（GWAS）和多组学数量性状位点（QTL）数据库，鉴定了238个与NETs相关的基因。我们重点关注影响基因表达、DNA甲基化和蛋白质表达的数量性状位点（分别为cis-mQTL、cis-eQTL和cis-pQTL），这些位点与NETs相关基因的改变密切相关。

结果

采用基于汇总数据孟德尔随机化（SMR）方法分析了NETs相关基因与COPD之间的因果关系。进一步进行了共定位分析，以识别性状之间的共享遗传变异并验证SMR结果的稳健性。通过SMR分析，我们鉴定出两个NETs相关基因（AGER和SIGLEC9）和一个蛋白质（CEACAM1）与COPD存在因果关系。这些结果得到了血液来源QTL的遗传预测和共定位分析的支持。随后在烟草烟雾提取物（CSE）处理的BEAS-2B细胞、12周烟雾暴露小鼠模型以及临床人类肺组织样本中进行了实验验证，确认了这些关键分子参与其中，揭示了它们在COPD相关条件下的表达失调特征。值得注意的是，尽管SMR分析基于遗传预测的血液水平提示SIGLEC9和CEACAM1具有保护作用，但实验数据表明它们在病变肺组织中上调，提示存在复杂的调控机制。

结论

本研究确定AGER、SIGLEC9和CEACAM1为NETs-COPD轴的关键因果介质，揭示了它们在疾病易感性和活动性发病机制中的不同作用。这些分子可能是调节NETs介导的炎症和改善COPD临床预后的有前景的治疗靶点。