N-乙酰基转移酶 10 通过 SLC7A11 mRNA 的 N4-乙酰胞苷抑制免疫原性铁死亡，促进胶质母细胞瘤放疗抵抗性

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：N-acetyltransferase 10 promotes glioblastoma radioresistance by suppressing immunogenic ferroptosis through N4-acetylcytidine of SLC7A11 mRNA

　　# 摘要## 背景放射治疗是多形性胶质母细胞瘤（GBM）的标准治疗手段，但放疗抵抗（radioresistance）严重削弱了其疗效。尽管异常的RNA修饰参与放疗抵抗过程，但具体的表观转录组学脆弱性仍待深入探索。## 方法我们整合了定量蛋白质组学、N⁴-乙酰胞苷RNA免疫沉淀测序（acRIP-seq）和CRISPR依赖性筛选，以鉴定GBM中放疗抵抗的驱动因素。通过患者队列研究、催化失活突变体（NAT10-G641E）、RNA稳定性实验和核糖体图谱分析探索了相关机制。免疫学效应及临床转化价值则通过原位小鼠模型和计算药物重定位进行评估。## 结果我们鉴定出N-乙酰转移酶10（NAT10）——即RNA N⁴-乙酰胞苷（ac4C）"书写酶"——是GBM放疗抵抗及患者预后不良的核心驱动因素。在机制层面，NAT10将ac4C修饰沉积于SLC7A11 mRNA上，稳定其转录本并增强翻译效率，**从而**加固细胞抗氧化防御，使GBM细胞得以逃逸辐射诱导的铁死亡（ferroptosis）。此外，靶向NAT10可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），并驱动肿瘤微环境从"冷"向"热"转变，以CD8⁺ T细胞大量浸润为特征。为规避现有NAT10抑制剂的安全性缺陷，我们将培美曲塞（pemetrexed）重定位为一种安全有效的替代药物。培美曲塞破坏了NAT10/ac4C/SLC7A11轴，与放疗联合时产生了显著的协同生存获益。## 结论NAT10通过ac4C介导的SLC7A11稳定化及铁死亡逃逸促进GBM放疗抵抗。将培美曲塞重定位用于抑制NAT10，是一种通过同时触发铁死亡和增强抗肿瘤免疫来敏化难治性GBM放疗反应的有前景策略。## 图文摘要在放疗抵抗的胶质母细胞瘤（GBM）中（左图），上调的NAT10将ac4C修饰沉积于SLC7A11 mRNA上，增强其稳定性及翻译效率。升高的SLC7A11促进半胱氨酸摄取和谷胱甘肽（GSH）合成，帮助GPX4清除脂质过氧化物，从而抑制辐射诱导的铁死亡。相反，利用培美曲塞药理学抑制NAT10（右图）会降低SLC7A11 mRNA稳定性，使细胞丧失GSH。照射后，抗氧化防御的丧失触发严重铁死亡。重要的是，这种铁死亡性细胞死亡可激活免疫系统，促进损伤相关分子模式（DAMPs，包括CRT、ATP和HMGB1）的释放，推动树突状细胞（DC）成熟并激活CD8? T细胞，有效重塑免疫抑制微环境，敏化GBM对放疗的反应。