通过腹水蛋白质组与转录组整合分析鉴定腹膜转移的新型旁分泌治疗靶点

《Molecular Cancer》：Identification of novel paracrine therapeutic targets in peritoneal metastases through integrative proteotranscriptomic analysis of ascites

　　

摘要

背景

腹膜转移（PM）伴发腹水预后较差。然而，腹水中所含的分子配体及其生物学意义仍不明确。

方法

本研究进行了全面的组学分析，包括对397例代表21种组织学来源的恶性无细胞腹水的蛋白质组学分析，以揭示相关生物学主题，鉴定并验证无细胞腹水中具有治疗意义的旁分泌因子，并阐明关键旁分泌因子的细胞特异性分泌情况。我们进一步开发了一种靶向PAI-1的单域抗体，并在体外、体内及离体人组织模型中进行了测试。

结果

质谱分析鉴定出多种生物学主题，包括凝血级联反应。研究还揭示了新的以及此前已识别的可被治疗性干预的旁分泌因子。单细胞转录组学分析证实，PM腹水中不同细胞群体分别分泌两种功能拮抗的纤溶调节因子（S100A10和PAI-1），提示这些配体的上调是由于细胞的主动分泌而非稳态调节所致。我们还证明了我们的抗PAI-1单域抗体具有疗效且毒性极低的原理验证。

结论

总体而言，本研究探索了PM中恶性无细胞腹水内蛋白质的生物学意义，并介绍了通过单域抗体靶向PAI-1的治疗潜力。