《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Real-world treatment patterns and healthcare utilization following omalizumab initiation in chronic spontaneous urticaria: a nationwide Brazilian cohort study
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摘要
慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）是一种复发性炎症性皮肤病，与显著的症状负担和反复的医疗资源使用相关。奥马珠单抗（omalizumab）被推荐用于第二代H1抗组胺药治疗后仍控制不佳的患者，但描述其在常
摘要
慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）是一种复发性炎症性皮肤病，与显著的症状负担和反复的医疗资源使用相关。奥马珠单抗（omalizumab）被推荐用于第二代H1抗组胺药治疗后仍控制不佳的患者，但描述其在常规诊疗中应用的大规模数据仍然有限，尤其在拉丁美洲。本研究旨在巴西大型医疗保健系统中刻画因CSU启动奥马珠单抗治疗的患者特征，并考察治疗启动前后的治疗模式、医疗资源利用及伴随用药情况。研究人员开展了一项基于人群的回顾性队列研究，使用一家覆盖超过890万名受益人的全国性整合医疗保健机构的机构数据湖（institutional data lake）。通过将行政授权记录与临床和医疗资源利用数据关联，识别2020年1月至2025年12月期间因CSU启动奥马珠单抗的患者。索引日期（index date）为奥马珠单抗首次行政授权日期。主要纵向分析比较了索引日期前后12个月的医疗资源利用情况。评估了奥马珠单抗给药模式、治疗暴露、伴随用药使用及医疗资源利用的变化。敏感性分析采用负二项回归（negative binomial regression）估计发病率比（incidence rate ratio, IRR）。队列共纳入492例患者；平均年龄为41.3±13.5岁，其中394例（80.1%）为女性。在472例有可用给药信息的患者中，记录了4614次奥马珠单抗给药，剂量范围为150至600 mg，每例患者中位治疗周期数为9。在12个月配对分析（n=429）中，治疗启动后每例患者平均门诊就诊次数从5.10次增加至10.31次（p<0.001；IRR，2.021；p<0.001）。急诊就诊次数无显著变化（每例患者2.71次对比2.45次；p=0.291；IRR，0.907；p=0.191），住院次数亦无显著变化（每例患者0.07次对比0.08次；p=0.816；IRR，1.065；p=0.797）。记录的伴随处方从索引前期的541次下降至索引后期的193次。在可评估指南一致性分析的患者中，95.1%未接受研究定义中归类为非推荐方案的慢性治疗。在这项来自巴西整合医疗保健系统的全国性队列中，奥马珠单抗启动伴随着CSU相关记录医疗资源使用模式的改变：门诊接触显著增加，而急诊就诊和住院在统计学上保持稳定，且记录的伴随处方有所下降。由于本研究为观察性研究，依赖行政数据，缺乏经过验证的疾病活动度测量或同期对照组，这些发现描述的是该医疗保健系统内的诊疗模式，而非奥马珠单抗的临床有效性或其对医疗资源利用的因果影响，且应谨慎外推至本研究所涉及的巴西补充医疗保健环境之外。
论文解读：巴西全国性队列研究揭示奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹的真实世界诊疗模式
一、研究背景与问题
慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）是一种以反复出现风团、血管性水肿或两者兼有超过6周且无明确外部诱因为特征的复发性炎症性皮肤病。该病病程难以预测，可能持续数年，对睡眠、日常活动、工作效率和心理健康均有显著影响。肥大细胞活化是疾病生物学核心，自身免疫机制在相当比例病例中发挥作用。国际指南将CSU视为超越发作性皮肤疾病的范畴，强调持续疾病控制是治疗的首要目标。
第二代H1抗组胺药被推荐为一线治疗，标准剂量不足时可增至四倍。奥马珠单抗（omalizumab）被推荐用于经上述治疗后仍控制不佳的患者。随机试验确立了其疗效，真实世界证据也显示常规实践中的治疗反应与临床试验基本一致。然而，常规诊疗中面临的问题远超症状应答范畴：患者可能接受不同剂量和给药间隔，继续或停用伴随药物，并在治疗期间需要不同程度的门诊和急性期照护。这些模式难以在传统试验中捕捉。真实世界研究描述了剂量调整、治疗持续时间、应答和停药方面的显著异质性，但多数证据来自单中心或较小队列，拉丁美洲数据尤其有限。巴西提供了独特的研究环境：其庞大且地理异质性显著的人群由混合医疗系统服务，但关于CSU生物制剂治疗的全国性纵向证据仍然稀缺。因此，研究人员利用行政授权记录与临床就诊和药物数据关联，开展全国性回顾性队列研究，以刻画巴西大型整合医疗系统中因CSU启动奥马珠单抗的患者特征，并评估给药模式、治疗暴露、伴随用药使用及医疗资源利用的纵向变化。
二、研究方法概述
研究人员开展了一项基于人群的回顾性队列研究，数据来源于Hapvida NotreDame Intermédica——一家覆盖巴西超过890万名受益人的全国性整合医疗保健机构。机构数据湖（institutional data lake）整合了行政授权记录与门诊、急诊、住院、诊断和药物数据。研究期间为2020年1月至2025年12月。符合条件的患者具有与CSU相符的诊断并在研究期间启动奥马珠单抗，通过将奥马珠单抗行政授权记录与门诊或住院诊疗中记录的诊断代码关联进行识别。索引日期（index date）定义为奥马珠单抗首次行政授权日期。主要纵向分析比较索引日期前后固定12个月期间的医疗资源利用，仅纳入两个时期均有充分观察时间的患者。敏感性分析使用全部可用人时，将医疗资源利用表示为每患者年事件数，并采用负二项回归（negative binomial regression）估计发病率比（incidence rate ratio, IRR），以患者水平聚类稳健标准误。伴随用药从处方记录中识别，奥马珠单抗本身被排除在伴随用药分析之外。
三、研究结果
3.1 研究人群
最终队列纳入492例于2020年1月至2025年12月期间因CSU启动奥马珠单抗的患者。治疗启动时平均年龄为41.3±13.5岁，394例（80.1%）为女性。患者分布于巴西多个州和地区，反映医疗网络的全国覆盖。合并症负担显著：消化不良最为常见，影响133例（27.0%），其次为抑郁或焦虑障碍117例（23.8%）、恶性肿瘤67例（13.6%）、高血压65例（13.2%）和肥胖60例（12.2%）。心血管疾病记录于35例（7.1%），糖尿病33例（6.7%），血脂异常28例（5.7%），哮喘25例（5.1%）。
3.2 奥马珠单抗治疗模式
472例患者有可用剂量和给药数据。随访期间共记录4614次奥马珠单抗给药，剂量范围为150至600 mg。每例患者中位治疗周期数为9，平均为13.45，范围为1至75。300 mg剂量在常规诊疗中占主导地位：465例患者至少接受过一次300 mg给药，而43例接受过150 mg，5例接受过450 mg，7例接受过600 mg。这些类别并非互斥，因个体患者可能随时间进行剂量调整。各剂量记录给药的中位间隔为：150 mg为4.5周，300 mg为5.0周，450 mg为5.0周，600 mg为4.0周。治疗暴露在患者间差异较大，与常规临床实践中治疗持续时间和剂量调整的异质性一致。
3.3 医疗资源利用
429例患者为主要12个月前后配对分析贡献了配对数据。门诊利用在奥马珠单抗启动后显著增加：记录的门诊就诊总数从索引前期12个月的2189次增至索引后期12个月的4423次。平均利用从每例患者5.10次增至10.31次，中位数从3次增至9次，配对差异具有统计学显著性（p<0.001）。急诊利用无显著变化：索引前期记录1161次就诊，索引后期1053次。平均利用从2.71次数值下降至2.45次，但配对差异无统计学显著性（p=0.291）。探索性诊断层面分析提示，急诊总体利用稳定掩盖了急性照护就诊构成的改变：在常见记录诊断中，编码为荨麻疹、未特指皮炎和其他皮肤疾病的就诊在治疗启动后减少，而部分非皮肤科诊断增加。住院在两个时期均不常见：索引前12个月发生31次，索引后12个月33次。平均利用从0.07次微变至0.08次，配对差异无统计学显著性（p=0.816）。人时敏感性分析与主要配对发现一致：门诊就诊率在奥马珠单抗启动后升高，IRR为2.021（p<0.001）；急诊利用保持统计学不变（IRR，0.907；p=0.191），住院亦如此（IRR，1.065；p=0.797）。
3.4 伴随用药使用
在全部可用观察期间，排除奥马珠单抗后识别出1294次伴随处方。在固定12个月分析中，记录734次处方——索引前期541次，索引后期193次，绝对记录数下降64.3%。多种常用于荨麻疹患者的药物均观察到减少：bilastine处方从86次降至21次，levocetirizine从42次降至4次，loratadine从22次降至9次，montelukast从18次降至1次，fexofenadine从16次降至1次，hydroxyzine从16次降至0次。desloratadine和ebastine亦观察到减少。cetirizine显示较小数值下降，从17次降至13次。
3.5 指南一致性治疗
104例患者可纳入探索性治疗一致性分析。其中99例（95.1%）未接受研究定义中归类为非推荐方案的慢性治疗。5例患者正在接受持续第一代H1抗组胺药和/或全身性糖皮质激素。两组间索引后门诊、急诊和住院利用无明确差异，但接受非推荐治疗的患者数量极少，无法进行可靠的比较推断。
3.6 剂量分层探索性分析
剂量分层分析将患者分为低剂量（150 mg）、标准剂量（300 mg）或高剂量（450–600 mg）组。各组严重不均衡：低剂量组13例，标准剂量组341例，高剂量组3例。高剂量组患者较部分低剂量比较组有更多编码为荨麻疹的急诊就诊，但该发现未被解释为剂量依赖性不良效应或治疗应答较差的证据，因常规诊疗中剂量升级并非随机分配，可能优先发生于病情更严重、持续或难治的患者。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出三项核心发现：第一，奥马珠单抗常规使用高度集中于300 mg剂量，但治疗持续时间、给药间隔和累积暴露在患者间差异显著；第二，治疗启动后医疗资源使用模式改变——门诊利用显著增加，而总体急诊就诊和住院保持统计学不变；第三，索引日期后记录的伴随用药使用显著下降，尤其涉及多种常用于症状管理的抗组胺药和其他药物。这些发现共同描述了生物制剂启动后照护组织方式的转变，而非医疗资源利用的均匀减少。
门诊利用增加是研究最清晰的发现之一。奥马珠单抗治疗可能涉及更频繁的计划内随访、治疗监测、专科再评估和结构化照护参与增加。治疗启动本身也可能标志从间歇性症状驱动管理向更规律纵向随访的转变。但数据不允许将所有额外门诊接触直接归因于奥马珠单抗给药或CSU管理。与门诊照护形成对比的是，总体急诊利用保持稳定，住院同样不常见且无变化。这些发现不支持奥马珠单抗启动在研究期间产生急性医疗资源利用普遍减少的主张。诊断层面分析提示部分皮肤科诊断（包括荨麻疹和其他皮肤相关编码）在治疗启动后急诊照护中记录减少，但该发现被视为探索性和假设生成性质。伴随处方记录的显著下降与生物制剂启动后药理学管理改变相符，但处方数据不能确定药物是否被配发、规律服用、在网络外获取或按需使用，因此不应等同于确认停药或药理学暴露减少。
研究结论指出：在这项全国性真实世界CSU患者队列中，奥马珠单抗治疗主要以300 mg剂量实施，尽管治疗暴露和给药模式在个体间差异显著。治疗启动后，门诊利用显著增加，而总体急诊就诊和住院保持统计学不变。同时，记录的伴随处方显著下降，尤其涉及多种常用于症状管理的药物。这些发现提示奥马珠单抗启动伴随记录照护的更广泛重组，而非医疗资源利用的均匀减少。由于研究为回顾性、缺乏对照组，且依赖无经过验证疾病活动度或控制测量的行政记录，该模式不应被解释为奥马珠单抗导致这些变化或改善临床结局的证据。门诊随访增加、急性照护使用稳定和伴随处方记录降低应结合研究观察性设计共同解读，作为对该巴西补充医疗保健环境内照护的描述，而非治疗有效性的可推广测量。研究人员认为该研究的主要价值在于记录巴西补充医疗保健及更广泛拉丁美洲环境中奥马珠单抗的真实世界使用和相关的医疗资源利用，而非建立跨医疗系统CSU管理的可推广模式。需要纳入经过验证的疾病活动度测量、患者报告结局、直接医疗成本和同期对照组的进一步研究，以确定这些变化如何转化为临床获益和医疗系统价值。
