《Current Pain and Headache Reports》：Paracetamol: A History of Assumptions, Errors, and Evidence Reversals in Pain Management
编辑推荐：
综述目的
对乙酰氨基酚（paracetamol，又名acetaminophen）是人类历史上用于治疗疼痛性疾病最广泛使用的药物之一。半个多世纪以来，它一直占据着原型一线镇痛药和解热药的独特地位，被推荐用于各个年龄组、不同临床环境和医疗体系。其显著成功基于三个基
综述目的
对乙酰氨基酚（paracetamol，又名acetaminophen）是人类历史上用于治疗疼痛性疾病最广泛使用的药物之一。半个多世纪以来，它一直占据着原型一线镇痛药和解热药的独特地位，被推荐用于各个年龄组、不同临床环境和医疗体系。其显著成功基于三个基本假设：对常见疼痛性疾病有效，比替代镇痛药安全得多，并且适合在极少限制下广泛人群使用。然而，在过去二十年中，这些假设日益受到来自随机试验、系统评价、药物流行病学研究和监管分析的积累证据的挑战。
近期发现
对乙酰氨基酚的历史代表了现代医学和疼痛管理中证据逆转的一个有启发性的例子。最初作为非那西丁（phenacetin）的更安全后继者被引入，对乙酰氨基酚得益于一种往往超过现有科学证据的良好安全声誉。随后的调查揭示了更为复杂的现实：肝毒性已成为全球急性肝衰竭的主要原因；在慢性肌肉骨骼疾病中的疗效被证明远低于先前假设；有关长期安全性和妊娠期使用的担忧引发了持续的学术辩论。同时，尽管证据不断演变且国际指南多次修改，临床实践和处方习惯基本保持不变。
总结
通过审视主要假设、科学误解、监管决策和证据逆转，本综述探讨了疼痛医学中最熟悉的药物之一如何成为将不断演变的科学证据转化为临床实践所固有挑战的典型范例。超越对乙酰氨基酚本身，这一故事为治疗惯性、医学教条、风险感知以及循证医学的动态本质提供了更广泛的启示。
Introduction
对乙酰氨基酚（paracetamol/acetaminophen）在疼痛医学中具有突出的文化、临床和商业地位。该药被推荐用于发热、急性疼痛、慢性疼痛、术后恢复、肌肉骨骼疾病、妊娠相关不适、儿科疾病和姑息治疗。然而，其历史并非一帆风顺，其安全有效的声誉掩盖了一个充满科学不确定性、机制演进、安全性认知变化和临床价值反复评估的复杂叙事。本综述旨在通过证据演变的视角，批判性考察该药的历史轨迹，整合最新的疗效试验和剂量-反应安全数据，并从中提炼适用于评估其他长期确立疗法的可迁移教训。
Methods
Study Design
本研究采用结构化历史叙事综述设计，依据叙事综述评估量表（SANRA）的原则进行，旨在批判性考察对乙酰氨基酚相关科学知识的演变。与旨在通过详尽证据合成回答狭窄临床问题的系统综述不同，本综述采用更广泛的历史与解释性视角，重点识别推动科学理解和临床实践发生重大转变的关键事件与出版物。
Literature Search Strategy
采用全面的文献检索策略，在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Embase中从建库至2026年6月1日进行检索。检索策略结合受控词汇和自由文本关键词，涵盖对乙酰氨基酚的发现、药理特性、临床应用、疗效、安全性及监管历史，并特别关注镇痛疗效、肝毒性、急性肝衰竭、药物过量、指南制定、证据逆转等主题。
Selection of Sources
鉴于综述的历史与解释性本质，来源选择遵循相关性和学术重要性原则。优先纳入对药物发展产生重大影响、推进药理学机制理解、通过里程碑式试验或荟萃分析塑造临床实践、影响监管政策或促成科学共识重大转变的文献。两名审稿人独立进行筛选和资格评估，分歧通过讨论解决，必要时由第三名资深审稿人决定。
Data Extraction and Thematic Synthesis
对纳入文献进行全文审查和定性分析，提取历史发展、药理学发现、临床假设、疗效结果、安全信号、监管措施和指南变化等信息。综合按时间-概念框架组织，涵盖药物发现、作为前体药物替代品出现、“安全镇痛药”范式确立、机制理解演变、慢性疼痛疗效再评估、肝毒性之外的安全担忧出现、监管应对及临床使用持续性等阶段。
Critical Appraisal and Interpretative Framework
由于目的并非定量证据合成，本研究未进行正式偏倚风险评估，而是采用批判性解释方法。研究赋予里程碑式随机对照试验、系统评价、荟萃分析、主要监管报告和权威临床指南更高的权重。解释框架借鉴证据演变、治疗惯性、临床决策中的认知偏差和证据逆转等概念，以超越描述性编年史，考察科学知识如何随方法论标准变化而演变。
Results
Discovery and Early Pharmacological Development
对乙酰氨基酚于1878年由Harmon Northrop Morse通过还原对硝基苯酚首次合成，但早期因其被认为具有血液学不良反应而被忽视。直到20世纪40年代末，Brodie等证明醋酰苯胺和非那西丁均代谢为对羟基乙酰苯胺（即对乙酰氨基酚），该药才重新引起关注。1950年在美国上市，随后在欧洲推广。
Emergence as a Successor to Acetanilide and Phenacetin
随着醋酰苯胺的血液学毒性和非那西丁相关的镇痛剂肾病及尿路上皮恶性肿瘤证据增多，对乙酰氨基酚逐渐取代两者，成为参考性非阿片类镇痛药。到20世纪70-80年代，它在许多国家已基本取代前体药物。
Establishment of the “safe analgesic” Paradigm
对乙酰氨基酚之所以被广泛接受，不仅因为其镇痛效果，还因为它避免了非甾体抗炎药（NSAIDs）的胃肠道毒性和阿片类药物的依赖性，被视为适用于儿童、老年人、孕妇及多种共病患者的通用药物。然而，这种“安全镇痛药”范式的确立早于当代大型随机试验和严格的获益-风险评估框架，其安全性常以相对而非绝对的方式被定义，即“比替代药物更安全”，而非“本身无风险”。
Evolution of Mechanistic Understanding
对乙酰氨基酚的作用机制长期存在争议。早期认为其通过中枢抑制前列腺素合成并作用于推定的COX-3亚型，但该假说未在人类中得到证实。现代研究显示，对乙酰氨基酚经肝脏代谢为对氨基苯酚，后者在中枢经脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）与花生四烯酸结合形成N-花生四烯酰基酚胺（AM404），该代谢物调节内源性大麻素信号、瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道和下行血清素能通路，从而产生镇痛和解热作用。
Reassessment of Efficacy in Chronic Pain Conditions
在慢性疼痛管理中，对乙酰氨基酚的疗效经历了深刻再评估。PACE试验显示，对急性腰背痛，对乙酰氨基酚并不比安慰剂更有效。Machado等的荟萃分析确认其对脊柱疼痛无有意义的获益，对骨关节炎仅提供最小且临床不显著的改善。这些发现促使多项国际指南修订，不再将其作为普遍的一线镇痛药。
Emergence of Safety Concerns Beyond Hepatotoxicity
除肝毒性外，近二十年的观察性研究提示长期或高剂量使用对乙酰氨基酚可能与心血管事件、高血压、胃肠道并发症、肾功能损害及全因死亡率增加相关，且呈现剂量-反应关系。Roberts等的系统评价强调了这些关联，但观察性设计限制了因果推断。妊娠期暴露与后代神经发育结果的关联也在争论中。
Regulatory Responses and Policy Changes
监管机构针对过量相关肝毒性采取了措施，如美国食品药品监督管理局（FDA）限制处方复方产品中每剂量单位对乙酰氨基酚含量不超过325毫克，并加强
