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物理学家多年来一直对生物科学着迷，但在有记录历史的大部分时间里，生物学也被认为不适合用分子科学研究——人们曾普遍认为生物学有其自身的规律，这种观点在实验室中合成尿素对活力论提出质疑后才开始瓦解。二十世纪，许多物理学家涉足生物学领域，尤其是进化领域。本文基于文献
物理学家多年来一直对生物科学着迷，但在有记录历史的大部分时间里，生物学也被认为不适合用分子科学研究——人们曾普遍认为生物学有其自身的规律，这种观点在实验室中合成尿素对活力论提出质疑后才开始瓦解。二十世纪，许多物理学家涉足生物学领域，尤其是进化领域。本文基于文献综述、科学会议论文集调查以及与巴西学术界中跨越物理学与进化界限的关键人物的个人交流，呈现了巴西进化生物物理学的全景。本综述聚焦于巴西机构的科学家，包括移居巴西的外国人。本文讨论的大多数研究团队源于物理学家对生物学的兴趣，但相反路径同样存在。本综述中介绍的大多数科学家目前仍活跃在该领域，或指导了创建新的进化生物物理学团队的博士生。文中还简要讨论了组织性倡议。本综述不仅旨在呈现巴西进化物理学领域的“名人录”，还希望分享一些将科学家带入该领域的历史事件。
引言
本文为《生物物理学评论》（Biophysical Reviews）纪念特刊，庆祝巴西生物物理学会（Brazilian Biophysical Society）2026年成立90周年。然而，巴西进化生物学学会（Brazilian Evolutionary Biology Society）直到2024年才成立。这并非因为进化在巴西是新兴研究领域，而是因为其科学家分散在众多科学学会及其各自的会议中，如巴西遗传学会、多个生物科学学会，有时也包括巴西物理学会。长期以来，生物学被视为与其他科学脱节。活力论（Vitalism）认为生命无法用物理或化学原理解释，即使在德国化学家弗里德里希·维勒（Friedrich W?hler）在实验室无需“生命力”便合成了尿素之后，该观点仍长期流行。薛定谔（Erwin Schr?dinger）在其开创性著作《生命是什么》（What is Life）第一章中即写道，当代（即二十世纪初）的物理学和化学显然无法“解释活细胞内发生的时空事件”。随后书中讨论了统计物理学。在研究巴西物理学与进化研究团队的历史时，许多发现都出现在全国凝聚态物理会议（自2018年起更名为“秋季会议”）的统计物理分会场，这并非巧合。尽管名称如此，该会议也主办了物理学大多数领域的分会场，而核物理和粒子与场则有专属会议，后来合并为“春季会议”。该领域巴西先驱之一Thadeu Penna在为本综述进行的个人交流中提到，凝聚态物理学家之所以被生物和社会系统吸引，是因为“尽管人口数量级为109，但仍远少于一克盐中的原子数，这使得在计算机上模拟要容易得多”。本综述讨论的巴西进化生物物理学过去和现在的大部分贡献来自物理学家（或其他具有分子科学背景的科学家），他们发现了可以用自己已熟悉的框架来研究的生物学问题。相反路径——从进化生物学背景出发，再寻找物理方法解决特定问题——同样存在，并以巴伊亚州一组科学家的有趣案例加以说明。此外，该领域最相关的科学家之一既非生物学家也非物理学家，但通过物理框架将大部分职业生涯奉献给生物进化研究，将在下一节讨论。本综述不仅基于巴西科学家的已发表工作，还基于与该领域成员的个人交流以及过去科学会议的摘要和科学计划，旨在呈现巴西进化生物物理学不同研究团队（多数仍活跃）的画像——从统计物理方法应用于前生物进化，到系统发育重建的替代方法。
早期历史——Ricardo Ferreira与Constantino Tsallis
我们找到的巴西物理科学与进化交汇的最早案例来自巴西物理学界两位著名人物。Ricardo de Carvalho Ferreira自1940年代起发表论文，毕业于化学专业，曾在多个机构工作，包括在Linus Pauling担任化学系主任期间在加州理工学院（Caltech）工作。他的许多早期工作聚焦于化学键合的量子力学描述，包括完全在巴西开展的首次量子化学计算，使用了巴西政府人口普查机构IBGE的UNIVAC 1105计算机。早在1953年，他就在《自然》（Nature）上发表了短文《通过对称试剂拆分外消旋混合物》（Resolution of Racemic Mixtures by Symmetrical Agents），文末预示了他未来的研究兴趣，指出这些发现对生命物质中分子不对称性起源问题的意义。直到1970年代，Ferreira才进一步关注生物学问题，尤其是酶的物理化学。对进化的关注则发生在下一个十年，始于与巴西最著名物理学家之一Constantino Tsallis的合作。Tsallis出生于希腊，四岁时移居国外，在阿根廷学习物理学，在法国获得博士学位后移居巴西，在巴西物理研究中心（CBPF）开始了长期职业生涯，以其对玻尔兹曼-吉布斯统计的推广而闻名，该工作目前被引用近一万三千次。1983年，Tsallis和Ferreira合作发表了《论寡聚混合物中自复制含信息聚合物的起源》（On the origin of self-replicating information-containing polymers from oligomeric mixtures），使用重正化群形式研究DNA、RNA和蛋白质聚合的缩合反应，提出向含信息自复制聚合物的转变是一个临界现象。一年后，他与学生Saul Jacchieri发表了《为什么四聚体血红蛋白中有两种链？》（Why are there two Kinds of Chains in Tetrameric Hemoglobins?），提出ɑ2β2四聚体因在10至35°C间平均变构自由能增强而具有进化优势。随后与Tsallis关于前生物进化作为临界现象的合作以及其他关于生物聚合物自复制的研究，巩固了分子科学与进化生物学的交叉作为Ferreira的最终研究领域。1990年代，Ferreira研究遗传密码的进化起源，从《为什么是4(3)个密码子？》（Why 4(3) codons?）到DNA和蛋白质的手性。2000年，在《关于氨酰-tRNA合成酶的类别与遗传密码中的错误最小化》（On the classes of aminoacyl-tRNA synthetases and the error minimization in the genetic code）中，Ferreira定义了两类突变，支持了前生物模型。除大量常规科学文章外，Ricardo Ferreira还出版了关于进化的书籍、章节和杂志文章，于2013年8月去世，享年85岁。Tsallis在与Ferreira的初步合作后将重点转向其他领域，但仍对进化物理学做出贡献，特别是对物种共进化的Bak-Sneppen模型，该模型是支持间断平衡假说的第一个物理进化模型。Tsallis还模拟了游牧或定居作为可传播性状的地理分布模型，并与Francisco Tamarit和Sergio Cannas合作研究了Bak-Sneppen模型对初始条件的敏感性。2008年，在Ricardo Ferreira80岁生日之际，Tsallis在《巴西化学会杂志》发表了信件《我的朋友Ricardo Ferreira，一位令人印象深刻的自然哲学家》。
圣保罗州的物理学与进化
José Fernando Fontanari在UFRGS获得物理学学位后，于1988年在圣保罗大学圣卡洛斯校区获得博士学位。Fontanari当时研究人工神经网络，在加州理工学院John Hopfield小组做博士后期间也从事该课题。这一时期与Ron Meir合作发表了一篇论文，提出研究学习（一种不可遗传特征）如何显著影响无性种群进化的模型。此后多年，他在生物进化的各个方面取得了扎实成果，从重新审视Manfred Eigen的准种模型（quasispecies model）开始，该模型将自复制生物分子描述为处于达尔文选择之下。1996年，Fontanari用种群遗传学框架表述了该模型。随后他探索了进化的另一个方面——利他主义的作用，使用包含利他性和非利他性行为的无性个体模型，证明了突变和迁移对利他种群有不利影响，后又使用木村资生（Motoo Kimura）的模型重新审视了利他主义的进化。他还研究了穆勒棘轮（Muller's ratchet）、区室化的进化、鲍德温效应（Baldwin effect）等课题，最近则将博弈论应用于进化。除在该领域的多产科学产出外，Fontanari还指导了许多博士生，其中一些在物理学与进化交叉领域也非常活跃。Alexandre Colato现任职于UFSCar，与新墨西哥大学的Philip Gerrish长期合作，研究遗传连锁对自然选择的负面影响、自然选择与重组的关系以及进化的可预测性。Paulo Roberto de Araújo Campos在Fontanari指导下完成的博士论文聚焦前生物进化，最近成为伯南布哥联邦大学教授，研究进化拯救（evolutionary rescue）的数学模型。José Eduardo Martinho Hornos是Fontanari在IFSC的同事，职业生涯始于高能物理、群论和对称性研究，后对物理生物学产生兴趣。1993年，Hornos发表了《遗传密码进化的代数模型》（Algebraic model for the evolution of the genetic code），寻找与密码子分配给氨基酸相容的对称群，此后将大部分职业生涯投入该问题，并与圣保罗大学数学与统计研究所的Michael Forger合作，后来扩展到线粒体系统发育分析。距圣卡洛斯不远，坎皮纳斯在2000年代末出现了另一个进化物理学团队，Marcus Aguiar在多次访问波士顿麻省理工学院期间与Yaneer Bar-Yam和Michel Baranger开始合作。2009年发表的《物种形成与多样性的全球模式》（Global patterns of speciation and diversity）中，具有有性繁殖、物种形成和扩散的种群模拟再现了多种物种观察到的生物多样性依赖性，吸引了物理和生物学学生的关注。此后几年，他的团队发表了关于进化中性模型和系统发育构建与分析的数篇文章。在《Moran模型作为网络上的动力学过程及其对中性物种形成的意义》中，等位基因频率变化模型被模拟为网络，结果表明仅与邻居交配的种群受突变影响更大。Aguiar团队还将河流结构表示为分支网络来模拟河流种群间的相互作用，并将中性模型与系统发育关联，将模型参数与系统发育树属性如平衡性和物种形成速率相关联。近年来，Aguiar在其进化模型中加入了线粒体-核相互作用、可变地理屏障、选型交配、拮抗相互作用等因素。尽管Marcus Aguiar对进化的兴趣发生在其职业生涯后期，但已从坎皮纳斯辐射开来。Sabrina Borges Lino Araujo于2010年在他的指导下完成博士学业，现为UFPR教授，研究景观破碎化对物种形成的影响。
UFF团队
当José Fernando Fontanari答辩其人工神经网络博士论文时，答辩委员会成员之一Paulo Murilo Castro de Oliveira发现这类问题对他在弗鲁米嫩塞联邦大学（UFF）的计算物理研究非常有趣。他将论文带给其博士生Thadeu Josino Pereira Penna，他们不久后发表了神经网络在文化和进化中的应用，并与Suzana Moss de Oliveira一起，诞生了一个富有成果的生物物理研究团队。在一次访问尼泰罗伊时，德国物理学家Dietrich Stauffer讨论了他对研究生物衰老的兴趣。其想法是模拟突变累积理论（Mutation Accumulation Theory），这是生物衰老的主要模型之一。Thadeu Penna将突变累积建模为表示有害突变的比特串，该模型能够再现冈珀茨-梅克汉姆定律（Gompertz-Makeham law），使Penna模型非常流行。与Stauffer合作，Penna和Moss de Oliveira发表了两篇关于鱼类衰老的文章，将该模型应用于北大西洋鳕鱼和太平洋鲑鱼。该模型后来被团队用于比较有性与无性繁殖以及长寿的遗传。2001年，Suzana Moss de Oliveira和她的博士生Adriano de Oliveira Sousa在Penna模型中加入了拮抗多效性（antagonistic pleiotropy）概念，该模型可以同时再现人类死亡率的指数增长和果蝇的死亡率减速。团队对Penna模型的其他修改包括添加表型选择研究同域物种形成、模拟DNA遗传并再现“线粒体夏娃”、多倍体以及正突变。在《拉链效应：为什么染色体上不同位置承受不同的选择压力》中，Paulo和Suzana de Oliveira使用比特串模型分析了染色体上基因座位置与突变关系的影响。在Penna比特串模型之外，Paulo de Oliveira于2013年提出了将著名的伊辛模型（Ising model）应用于进化树重建。尽管Paulo Castro de Oliveira于2023年去世，Suzana Moss于2013年退休，Thadeu Penna也考虑退休，但新一代仍在UFF保持进化物理研究——Marcio Argolo Ferreira de Menezes是Thadeu Penna的前学生，研究鸟类羽毛颜色进化等课题，并担任Nuno Crokidakis的博士导师。
巴西南部的进化物理学
Rita Maria Cunha de Almeida出身核物理，发表过细胞结构和神经网络方面的论文，在90年代末更接近进化物理学，与UFF团队合作发表了两篇关于生物衰老的论文，然后创建了自己对Penna模型的变体——具体而言，通过分析选择。2008年，在一项涉及基因/蛋白质关联分析、凋亡相关基因的多物种系统发育分析以及突变数据库分析的工作中，Almeida团队推断出人类凋亡和基因组稳定性进化的详细图景。在2011年的一项研究中，Dalmolin等人定义了进化可塑性度量，发现可塑性与直系同源组间的平均进化距离相关。在复杂网络分析应用于进化的另一个有趣应用中，Ferreira等人研究了为什么蛋白质-蛋白质关联网络中连接更多、聚集更少的蛋白质通常与具有更多旁系同源物的基因相关。Almeida博士还是物理学家Jeferson Jacob Arenzon的博士导师，Arenzon自1996年起成为UFRGS教授，在2010年代应用博弈论研究捕食者-猎物动力学。2014年，UFRGS物理系聘用了Daniel Gamermann，他研究粒子物理，后在西班牙做博士后期间接触物理生物学。回到巴西后的第一篇通讯作者工作中，Gamermann通过使用网络模型及其作为马尔可夫过程的动力学来研究复制和分化，这是进化中新蛋白质功能最常见的起源。
UFMG的共进化与结构-功能研究
2005年，生物工程师Rama Ranganathan访问巴西参加第三届巴西生物信息学与计算生物学会议（X-Meeting），介绍了他的统计耦合分析（Statistical Coupling Analysis, SCA）。该方法以类似玻尔兹曼分布中能量的方式量化序列保守性和共进化。SCA最初被描述为检测蛋白质中“变构路径”的手段。作者团队将SCA方法应用于Fe/Mn超氧化物歧化酶家族，与圣保罗大学圣卡洛斯校区的Richard Garratt团队合作，发现了一个意外结果——该蛋白质家族中存在三组共进化残基集，而非单一集合。作者团队与结构生物学家Richard Garratt决定开发理论框架来探索这些发现，从量化两位点间成对残基特异性相关（或反相关）的度量开始。在2009年回到凝聚态物理会议时，作者发现Ney Lemke团队（UNESP Botucatu物理学家）使用复杂网络研究生物细胞中共表达的工作非常适合蛋白质共进化研究。网络分解算法被用于寻找共进化残基集，最终于2013年发表了《使用氨基酸相关性和社区检测算法识别蛋白质家族中的功能决定因素》，后实现为软件，该方法已被用于多种应用，如点突变体的理性设计、推断先前未表征蛋白质的功能以及发现新的、进化枝特异的DNA识别基序。最近，作者团队对转甲状腺素蛋白（transthyretin）的进化产生兴趣。该甲状腺激素和视黄醇结合蛋白是新功能化的有趣例子，起源于编码完全不同功能——尿酸降解途径中第二种酶——的基因复制。通过结合祖先序列重建（ancestral sequence reconstruction, ASR）、X射线衍射、等温滴定量热法和分子对接，作者团队得以重现这一新功能化事件，表明基因复制后的早期替换足以导致原始酶功能的丧失和现代样甲状腺素结合模式的获得。Mariana Torquato Quezado de Magalh?es曾参与这些项目，现任职于里约热内卢军事工程学院，也应用生物物理和分子进化方法研究同一尿酸降解途径中的蛋白质。
巴伊亚州：从生物学到物理学
在本综述发现的大多数案例中，进化生物物理团队源于物理学家对生物学和进化产生兴趣。一个非常有趣的例外发生在UFBA，生物学家Charbel Nino El-Hani在科学史和科学哲学方面有很长的职业生涯，与生物学家Aristoteles Goes-Neto一起，与物理学家Roberto Fernandes Silva Andrade、Flora Souza Bacelar和Suani Tavares Rubim de Pinho合作，开始了进化物理学团队。2010年，该团队发表了《现存生物几丁质代谢途径的比较蛋白质分析：一种复杂网络方法》，将复杂网络理论应用于进化。根据序列相似性构建蛋白质间的邻接矩阵，用于构建复杂网络，通过社区分解和中心性分析可以推断非常大的数据集的系统发育，即使混合非同源蛋白质，也与最大简约法、最大似然法和贝叶斯推断等常规方法一致。该方法在《检测网络社区：系统发育分析的应用》中得到进一步完善，发现所有细菌门，在某些情况下还有纲，与分析检测到的模块对应。在2015年一个更大胆的应用中，研究了线粒体的进化起源。基因网络社区结构分析反对立克次体目（Rickettsiales）为最接近的现存进化枝，而甲型变形菌纲（Alphaproteobacteria）可能更有可能。复杂网络系统发育重建模型的一个局限性是缺乏如最大似然法的bootstrap或贝叶斯推断的后验概率等可靠性度量。该团队随后使用相似性矩阵作为伪重复的来源，创建了类似bootstrap的进化枝稳健性方法。该团队应用网络科学的其他例子包括正负相互作用生态网络中的同步化作用以及载脂蛋白E的进化研究。2016年，Aristóteles Góes Neto从巴伊亚州迁至米纳斯吉拉斯州，现为UFMG教授。
进化物理学的其他涉足
虽然本综述以一个来自物理科学、对进化产生持续热情的研究者为例开始，但当然也有许多科学家将大部分注意力投入其他课题，但仍对进化物理学做出重要贡献。UFMG物理系教授Ronald Dickman在统计物理和热力学方面有丰富的成果，在相变和临界性的重要贡献中还包括数篇关于进化的文章。在《突变在进化过程中的隐藏作用》中，模拟了包含三类个体的模型，结果表明在罕见突变下，适应性较差的突变体占优势。Dickman还研究了比特串模型，使用蒙特卡洛模拟单倍体种群在竞争、繁殖、突变和选择下的情况，观察到随机漂移导致的灭绝与存活之间的相变。在《具有突变繁殖率的三重态湮灭模型中的种群动力学》中，Dickman引入了突变，观察到具有相似繁殖率的局部亚种群的出现。Ant?nio José da Costa Filho自2000年代以来一直从事分子生物物理学研究，成为巴西电子顺磁共振领域的参考人物。2022年，他通过结合祖先序列重建和生物物理表征讨论了高尔基体重组装和堆叠蛋白（GRASPs）的进化。对祖先蛋白的表征表明GRASPs对温度、化学物质和pH的抵抗力随时间下降，灵活性随时间增加，与高尔基蛋白的结合偏好从无偏好发展为对Golgin45和GM130的偏好，导致旁系同源物在顺式或反式/中间高尔基面的亚功能化。Richard John Ward是一位英国生物物理学家，90年代中期在巴西立足，是蛋白质工程专家，主要通过定向进化（Directed Evolution）进行研究。该技术可被视为选择性繁殖的分子等价物——通过多样化（通常是随机诱变和DNA改组）和选择循环来增强蛋白质。Ward决定研究通过定向进化获得热稳定性的物理基础。其中一个应用是获得Tm比野生型高20°C的突变木聚糖酶，热容变化与Tm增加呈负相关。几年后，他们决定在原子水平上研究这种（定向）进化变化的物理基础。通过结晶改良突变体并在升高温度下进行分子动力学模拟，发现多种因素有助于热稳定性增加——高柔性位点的刚性化、溶剂化效应（尤其是带电残基）和疏水接触。
事件与组织
2012年，阿卜杜斯·萨拉姆国际理论物理中心（ICTP）在圣保罗启动了其合作伙伴分支南美基础研究所（ICTP-SAIFR）。此后，该研究所组织了学校、短期课程和研讨会等活动，过去几年包括定量生物学和生态学等主题，2019年举办了进化数学模型学校。2025年，ICTP-SAIFR还催生了南美生命物理网络（PoLSAN），以USP的Nestor Caticha的研讨会开始，其长期统计物理生涯包括利他主义进化的研究，José Fontanari和Rita de Almeida也参与其中。巴西主要资助机构CNPq有一个长期支持多中心研究所的计划，即INCT（国家科学技术与创新研究所）。复杂系统INCT成立于2008年，由巴西16个机构的31名科学家组成，包括许多过去或现在从事进化物理工作的科学家，如Rita Almeida、Constantino Tsallis、Nuno Crokidakis和Suani Pinho。巴西生物物理学会最近主办了进化与生物物理研讨会，邀请了Marcus Aguiar、Richard Ward、Laila Nahum、Lucas Bleicher和Guilherme Brand等本地学者，同时邀请了Michael Harms等国际学者，后者是物理与进化合作的长期倡导者。
结论与展望
物理学家长期以来对生物科学（尤其是进化）着迷，尽管有一段时间生物学似乎“对物理学来说太复杂了”。最终，许多人涉足该领域，无论是作为一时兴趣还是职业选择。本文讨论了物理学和进化如何在巴西相遇，无论是通过这种更常见的路径还是生物学到物理学的路径。从Ricardo Ferreira的轨迹开始，据我们所知他是当地致力于分子科学与生物进化融合的职业先驱，其他几个团队在我国形成。由于进化生物物理学是一个非常广泛的跨学科主题，巴西的科学家探索了其许多不同变体。通过统计物理框架研究进化是最常见的方法，大多数案例涉及已在其他问题上活跃的科学家，然后创建或调整模型用于生物进化。使用此类方法的科学家虽然分散在巴西各地，但都在物理系。残基水平的共进化自七十年代以来就被进化生物学家讨论，但在2000年代Rama Ranganathan以玻尔兹曼统计力学的启发呈现后才引起物理学家的关注，在巴西产生了应用和新发展。由于其在分子生物学和蛋白质表征中的应用，使用这些方法的人大多在生物学为主的系/研究所，分子进化生物物理和定向进化也是如此，它们对蛋白质工程有明确的应用。虽然这表明即使是跨学科主题也可能变得孤立，但巴伊亚团队（涉及生物学家和物理学家组成团队将复杂网络应用于进化问题）和坎皮纳斯大学团队（物理与生物研究所持续合作）表明，进化生物物理学确实可以跨越系际界限。物理学和进化的演变发生在两门科学的方法论进步背景下，我们现在可以解决以前被认为“太复杂”的问题。我们希望本综述有助于更广泛地认识巴西的进化生物物理学，并促进现有和希望新生的研究团队之间的合作。
