综述：改写癌症表观基因组：用于 DNA 甲基化编辑的 CRISPR 技术

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Rewriting the cancer epigenome: CRISPR technologies for DNA methylation editing

　　

摘要

异常的 DNA 甲基化是癌症的基本标志，其特征为广泛的全基因组低甲基化、关键调控区域的局灶性高甲基化，以及基因调控和表观基因组网络的广泛破坏。尽管已经进行了全面的甲基化组图谱分析并开发了诊断和预后检测，但大多数与癌症相关的甲基化变化仍然是纯相关性的，这使得哪些标记真正作为肿瘤表型的驱动因素变得模糊不清。传统的去甲基化药物可以部分逆转这些改变，并在特定情况下具有临床疗效，但它们的基因组范围活性和缺乏位点特异性限制了机制层面的洞察和精确治疗部署。基于 CRISPR 的 DNA 甲基化编辑现在提供了一种强大的策略，通过实现潜在可逆的、位点特异性的甲基化标记安装或去除，而不改变底层 DNA 序列，从而将研究从相关性推进到因果性。通过将催化失活的 Cas 蛋白与甲基化“写入酶”或“擦除酶”偶联，并利用模块化招募平台，这些系统可以在启动子、增强子和 CpG 岸上定量调节甲基化，以探究多种癌症模型中的基因功能、化疗耐药性和免疫调节。本综述总结了基于 CRISPR 的 DNA 甲基化编辑在癌症表观基因组学领域的当前进展，关键评估了关键挑战，包括脱靶活性、情境依赖性结果、递送和持久性，并概述了未来方向，即将位点特异性编辑与多组学图谱分析、机器学习引导的目标选择和合理的联合疗法相结合，以加速临床转化。